RESUMEN DEL PROYECTO:
Caracterización de la enfermedad celíaca no HLA-DQ2.5. María Concepción Núñez Pardo de Vera1, Beatriz Arau Lopez de Sagredo2, Eva Martínez Ojinaga-Nodal3, Julia María Cabo del Riego4, Sergio Farrais Villalba5, Gemma Castillejo de Villasante6, Carla Senosiain Lalastra7, Natalia López Palacios1, María Luisa Vargas8, Aureli Esquerda Serrano9, Marta Batllori Tragant10, José Ramón Bilbao Catalá11. 1Hospital Clínico San Carlos, Madrid. 2Hospital Mútua de Terrassa (Barcelona). 3Hospital La Paz, Madrid. 4Hospital Lucus Augusti, Lugo. 5Hospital Fundación Jiménez Díaz, Madrid. 6Hospital Sant Joan de Reus (Tarragona). 7Hospital Ramón y Cajal, Madrid. 8Hospital de Badajoz. 9Hospital Arnau de Vilanova, Lérida. 10Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona. 11Universidad del País Vasco, Leioa (Vizcaya).
Este es el título del proyecto que ha recibido el XVIII Premio de Investigación sobre Patologías por Sensibilidad al Gluten convocado por la Asociación en 2021 y que está dotado con 18.000 €. Está liderado por la Dra. María Concepción Núñez Pardo de Vera, del Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Universitario Clínico San Carlos de Madrid y cuenta con la colaboración de otros 10 hospitales de Madrid, Barcelona, Tarragona, Lérida, Lugo y Badajoz, así como de la Universidad del País Vasco. Se entregó en Leganés (Madrid) el pasado 17 de noviembre de 2021.
La enfermedad celíaca (EC) es una de las patologías inmunológicas mejor conocidas. A pesar de ello, siguen existiendo grandes incógnitas, reflejo de la enorme complejidad que caracteriza a las enfermedades multifactoriales de este tipo, y prueba de ello es la dificultad que entraña en numerosas ocasiones su diagnóstico, que aún hoy deja sin identificar a más del 70% de los casos.
La EC se puede manifestar con una combinación de síntomas y signos de naturaleza intestinal y extraintestinal cuya diversidad y severidad varía de unas personas a otras. De igual forma ocurre con los marcadores en los que se apoya el diagnóstico. Existen casos de EC seropositiva o seronegativa, según estén elevados o no los anticuerpos específicos en sangre, se puede presentar con atrofia (Marsh 3) o sin atrofia (Marsh 1) de vellosidades intestinales, y no todas las personas afectadas son portadoras de las variantes de riesgo HLA-DQ2.5 o HLA-DQ8.
Tampoco existe una clara correlación entre las manifestaciones clínicas y su severidad, los niveles de anticuerpos en sangre, el grado de lesión intestinal o la constitución genética del paciente. A ello se suma un nuevo factor, la composición microbiana de intestino, o microbiota intestinal, que además de estar alterada en las personas celíacas se sabe que está influida por la genética de la propia persona.
Por otro lado, desde 2007 se han realizado grandes estudios con decenas de miles de sujetos con y sin EC que han rastreado su genoma en busca de nuevos marcadores genéticos y ello ha permitido identificar posibles nuevos candidatos que pueden contribuir al desarrollo de la EC, aunque su participación individual se estima que debe ser escasa.
El hecho de que los casos de EC diagnosticados representan menos del 30% del total de casos, y que las variantes HLA consideradas de bajo riesgo son minoritarias en los casos identificados, hace pensar que muchas de las personas celíacas aún no diagnosticadas pueden ser precisamente portadoras de las variantes de bajo riesgo y no han sido detectadas tal vez por no manifestar de forma clara la EC.
El objetivo del proyecto premiado es caracterizar la EC en las personas diagnosticadas con esas variantes de bajo riesgo. Se investigará si comparten algún marcador genético adicional que en ellas sí sea relevante, así como si presentan alteraciones exclusivas en su microbiota intestinal o si su respuesta inmunológica frente al gluten es diferente de la que experimentan las personas celíacas con las típicas variantes de riesgo.
Los sujetos de estudio serán casos confirmados de EC en ausencia de las variantes de riesgo HLA-DQ2.5 y HLA-DQ8 y cumplirán los siguientes criterios:
- EC seropositiva con lesión intestinal Marsh 1 o Marsh 3.
- EC seronegativa con lesión intestinal Marsh 1 o Marsh 3 en la que:
- Se hayan descartado otras causas de enteritis linfocítica (Marsh 1) o atrofia (Marsh 3).
- Se haya obtenido un linfograma intraepitelial compatible con la EC.
- Se haya verificado una respuesta favorable a la dieta sin gluten.
Se incluirán también personas celíacas que presenten las variantes de riesgo HLA-DQ2.5 y/o HLA-DQ8 y cumplan esos mismos criterios, así como sujetos sin EC.
Todos los participantes serán sometidos a una prueba de provocación con gluten (10 gramos de gluten al día durante 3 días), una intervención que ya ha sido ensayada por el grupo premiado y que ha demostrado su capacidad para identificar casos de EC seropositiva independientemente de su constitución genética. Esta prueba permitirá conocer el tipo de respuesta inmunitaria que se activa en cada grupo de estudio analizando en sangre, antes y después de la provocación, las células inmunitarias que se movilizan, la expresión de genes relevantes y los mediadores inmunológicos que se liberan.
Se analizará igualmente la composición de la microbiota intestinal a partir de una muestra de heces de cada participante utilizando técnicas de secuenciación masiva del genoma microbiano y posterior análisis bioinformático para identificar los grupos bacterianos presentes en cada muestra y su abundancia.
En el proyecto están implicados 10 hospitales con amplia experiencia en el diagnóstico de la EC al ser crucial la selección de pacientes con características atípicas desde el punto de vista serológico, histológico y genético. Actualmente tienen ya identificados 122 casos de EC sin las variantes de riesgo HLA-DQ2.5 y HLA-DQ8 para su estudio, a los que se irán sumando nuevos casos que vayan siendo diagnosticados durante el desarrollo del proyecto, cuyo plazo de ejecución previsto es de dos años.
Autor: Juan Ignacio Serrano Vela, Doctor en Biología.
Servicio de Investigación y Formación. Asociación de Celíacos y Sensibles al Gluten. Madrid.