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El pasado 15 marzo tuvo lugar en Madrid un Simposio conjunto de la Sociedad Española de Enfermedad Celíaca (SEEC) y la Asociación Española de Gastroenterología (AEG) dentro de la 27ª Reunión Anual de esta sociedad científica dedicada al estudio de las patologías digestivas en la edad adulta. En él se expusieron los mecanismos patogénicos de la enfermedad celíaca y se presentaron diferentes estrategias de diagnóstico para pacientes que ya están a dieta sin gluten. También hubo una charla coloquio entre médicos de estas sociedades y representantes de las tres grandes asociaciones de celíacos de nuestro país.

El Dr. David Bernardo (Instituto de Biomedicina y Genética Molecular IBGM-CSIC, Universidad de Valladolid) relató en su exposición los condicionantes genéticos, inmunológicos y ambientales implicados en la enfermedad celíaca (EC). Como comentó, el intestino es un ambiente rico en sustancias extrañas (antígenos). Unas son inofensivas, como los microorganismos residentes (comensales) y los alimentos, mientras que otras son dañinas y deben ser neutralizadas o eliminadas, como las toxinas o los microorganismos patógenos (virus, bacterias, hongos, parásitos).

La tarea del sistema inmunitario intestinal es diferenciar entre unas y otras sustancias, de manera que alimentos y microorganismos comensales sean tolerados mientras que las toxinas y los patógenos deben ser eliminados. Se trata de un equilibrio difícil de mantener y cuando falla se producen enfermedades, como la enfermedad inflamatoria intestinal, consecuencia de una reacción inmunitaria adversa contra los microorganismos comensales, o la EC, causada por una reacción inmunitaria adversa contra un integrante habitual de los alimentos: el gluten.

Que esto último ocurra coincide con una serie de acontecimientos entre los que destacan el aumento de la permeabilidad intestinal, la producción masiva de un potente agente inflamatorio, la interleuquina 15 (IL-15), y la proliferación de linfocitos intraepiteliales en la pared intestinal. Este ambiente conduce a la pérdida de tolerancia oral, el mecanismo inmunológico que permite que los componentes de los alimentos sean tolerados en lugar de reaccionar contra ellos.

Si la tolerancia oral funciona bien, el gluten y otras proteínas de la dieta que eventualmente puedan ser detectadas por los agentes centinelas del sistema inmunitario, las células dendríticas principalmente, son reconocidas como sustancias inocuas y se ponen en marcha los mecanismos reguladores que previenen una reacción inmunitaria adversa, con la participación de células T reguladoras y células B productoras de inmunoglobulina A (IgA). Estas células permanecen en el intestino y así preservan la tolerancia ante futuros encuentros, y no se diseminan más allá para evitar que fuera del intestino los patógenos se propaguen por tener inactivas las defensas.

El ambiente inflamatorio descrito en la EC puede provocar que la tolerancia oral falle. Los elementos reguladores dejan de actuar y la captación de gluten por parte de las células dendríticas se traduce en la activación de células T CD4, encargadas de poner en marcha una reacción inmunitaria en toda regla. En concreto, liberan sustancias con alto potencial inflamatorio, como la IL-21 y el interferón gamma (IFN gamma), inhibiendo con ello a las células T reguladoras y activando a las células efectoras T CD8+, que serán las responsables de la destrucción de las células intestinales. Estas células T CD8+ efectoras permanecen en el intestino por largo tiempo como células de memoria (en torno a un 0,5-2% de las células T intestinales son de este tipo), siendo residuales en la circulación sanguínea (su abundancia en sangre es 1.000 veces inferior a su abundancia en el intestino).

Son innumerables las variantes genéticas vinculadas a la EC, pero no todas ellas concurren a la vez para que la EC se manifieste, salvo las variantes genéticas HLA que dan lugar a las proteínas de riesgo DQ2 y DQ8, ya que al menos una de ellas debe estar presente para que se desarrolle la enfermedad. No obstante, con ello no es suficiente. Estas proteínas están presentes en más del 30% de la población, y la EC afecta en promedio al 1% de la población, por lo que no hay duda que es necesaria la contribución de otros factores genéticos y de factores ambientales que detonen la enfermedad, y lo harán en una muy pequeña proporción (3-5%) de los sujetos con predisposición genética HLA.

La región de Carelia, en el noreste europeo, cuyo territorio se reparte entre Finlandia y Rusia, es un ejemplo claro de la importancia de los factores ambientales. Su población es genéticamente muy homogénea, pero el impacto de la EC es muy diferente: afecta a más del 2% de los residentes en el lado finlandés y a escasamente el 0,2% de los que habitan en suelo ruso. Qué factores en concreto son los implicados (hábitos de alimentación, condiciones sanitarias, exposición a patógenos, políticas de vacunación, uso de antibióticos, etc) sigue siendo objeto de debate. Otra observación curiosa es la mayor prevalencia de la EC entre las personas que han nacido en verano.

El Dr. Bernardo recordó en su intervención la diversidad de manifestaciones clínicas digestivas y extradigestivas con las que puede presentarse la EC, reincidiendo en el carácter sistémico de esta enfermedad, y aconsejó tener siempre en mente la EC como segunda opción ante un problema de salud no identificado si la primera sospecha falla.

En lo relativo al diagnóstico, la Dra. Concepción Núñez (Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Clínico San Carlos, Madrid) se centró en el creciente número de pacientes que inician la dieta sin gluten por su cuenta o sin tener adecuadamente confirmado el diagnóstico de la EC y pasado el tiempo requieren conocer si efectivamente padecen la enfermedad. La pauta actual consiste en reintroducir el gluten en la alimentación durante un periodo aproximado de 4-6 semanas para realizar el análisis serológico de anticuerpos y la gastroscopia con toma de biopsias duodenales con la esperanza de obtener resultados concluyentes. El problema es que muchas personas no toleran bien esta vuelta a la dieta normal con gluten, quedándose con un diagnóstico incierto.

El estudio mediante citometría de flujo de los linfocitos intraepiteliales obtenidos de las biopsias duodenales es una herramienta diagnóstica ya implantada en nuestro país para la resolución de casos complejos. Es característico el aumento de los linfocitos intraepiteliales del subtipo T gamma delta, incluso en pacientes que ya están a dieta sin gluten, aunque no es un rasgo exclusivo de la EC. Sin embargo, si dicho aumento va acompañado de una disminución drástica de los linfocitos intraepiteliales del subtipo CD3 negativo, se puede concluir fiablemente que se trata de EC. El problema es que el subtipo CD3 negativo empieza a recuperar sus niveles normales cuando se inicia la dieta sin gluten, por lo que un diagnóstico fiable con esta técnica aconseja reintroducir el gluten en la dieta antes de realizar la biopsia para someter a estudio los linfocitos intraepiteliales.

Nuevamente surge el problema clínico de la reintroducción del gluten, y por ello se investigan marcadores que sean capaces de revelar la EC con periodos de administración de gluten inferiores a las 4-6 semanas. La Dra. Núñez ha ensayado con éxito la detección en sangre de las células T CD8+ de memoria residentes en el intestino que se movilizan tras la administración de 10 g de gluten al día durante tan sólo 3 días. Basta con realizar una analítica de sangre previa a la reintroducción del gluten y otra 6 días después, para comparar si hay un aumento significativo de estos linfocitos en sangre, que se identifican utilizando también la citometría de flujo como técnica.

La prueba funciona muy bien para los casos en los que la EC estaba presente con elevación de anticuerpos específicos en sangre y atrofia de vellosidades intestinales. No tiene tanta capacidad para detectar los casos de EC seronegativa (atrofia sin anticuerpos) o EC Marsh 1 (linfocitosis intraepitelial sin atrofia con elevación de anticuerpos en sangre). Sin embargo, combinando ambas técnicas, el análisis de los linfocitos intraepiteliales de la biopsia por citometría de flujo y el análisis (también por citometría de flujo) de los linfocitos T CD8+ en sangre tras una prueva de provocación de 3 días, se podrían llegar a identificar fiablemente un elevado porcentaje de estos casos dudosos.

Otros marcadores que se han investigado para este fin tras una prueba de provocación también de 3 días son las células T CD4+ de memoria en sangre con la técnica de los tetrámeros o el agente inflamatorio IFN gamma en sangre con la técnica ELISPOT, ofreciendo peores resultados. Y el análisis de IL-2 en sangre, que aumenta tan solo 4 horas después de administrar una única dosis de gluten, resulta muy efectiva, pero sólo en pacientes que manifiestan síntomas claros de EC.

En el coloquio entre sociedades científicas y asociaciones de pacientes participaron el Dr. José Reyes, de la Asociación Española de Gastroenterología, el Dr. Miguel Montoro, de la Sociedad Española de Enfermedad Celíaca y representantes de la Federación de Asociaciones de Celíacos de España (Teresa Bermejo), la Asociación Celiacs de Catalunya (Elena Mora) y la Asociación de Celíacos y Sensibles al Gluten de Madrid (Juan Ignacio Serrano). Intercambiaron impresiones sobre el estado actual de la patología desde el punto de vista médico y desde el punto de vista de los pacientes. Se ha mejorado mucho el conocimiento de la EC entre los profesionales médicos, aunque falta coordinación entre la atención primaria y la hospitalaria, también entre los servicios hospitalarios de pediatría y aparato digestivo, y es necesario aún incidir en la necesidad de asegurar bien el diagnóstico antes de prescribir la dieta sin gluten de por vida, que supone un impacto importante en la vida diaria de las personas afectadas. El mejor conocimiento de la EC en la sociedad ha mejorado la integración de los pacientes, pero a la vez ha supuesto una trivializacion del problema, acentuada por la moda “sin gluten” de hace unos años. La carencia de profesionales de nutrición en el ámbito hospitalario es una demanda creciente, en lugares como el Reino Unido han demostrado su enorme utilidad para el seguimiento coordinado de la patología, y las ayudas económicas para soportar el sobrecoste de productos específicos sin gluten siguen siendo una asignatura pendiente.

Ver vídeo completo con las intervenciones.

Autor: Juan Ignacio Serrano Vela. Doctor en Biología. Servicio de Investigación y Formación de la Asociación.