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La Asociación Italiana de Enfermedad Celíaca celebró en Milán, el pasado 27 de septiembre, su octavo congreso anual, coincidiendo con la Asamblea General de las Asociación de Celíacos de Europa (AOECS), que tuvo lugar esos días en esta ciudad lombarda. Repasamos lo más destacado de la jornada.

La epidemia de enfermedad celíaca

El Dr. Carlo Catassi (Universidad de Ancona, Italia) comenzó hablando de epidemiología dinámica, que alude al estudio de la distribución y los factores determinantes de una enfermedad en la población y cómo cambia a lo largo del tiempo. En el caso de la enfermedad celíaca se ha comprobado que su frecuencia es mayor en las regiones del planeta donde existe mayor consumo de gluten y que su prevalencia se ha quintuplicado en 40 años, entre 1970 y 2010, según un estudio llevado a cabo en Estados Unidos.

En Italia, la enfermedad celíaca afectaba al 0,6% de la población infantil estudiada en el área de Verona y Ancona (unos 5.000 niños) en el año 1994 (equivale a un 0,8% si se tienen en cuenta los criterios diagnósticos actuales), y el 89% de los casos estaban sin diagnosticar. Los datos más recientes, de 2016, también en población infantil del norte de Italia, muestran una prevalencia del 1,6%, el doble que 22 años atrás, y el porcentaje de casos no diagnosticados desciende hasta el 70%, una cifra demasiado elevada a pesar de todo. Así, la prevalencia media mundial se sitúa en un rango que oscila entre el 0,5% y el 1,5%.

La causa del aumento de la prevalencia se atribuye a factores ambientales. El aumento en el consumo de trigo no parece ser la causa (en Italia no ha cambiado en los últimos 50 años según datos de la FAO), y tampoco la composición del grano de trigo, que no ha experimentado cambios relevantes en las sucesivas mejoras que ha sufrido este cultivo.

Por su parte, diferentes estudios prospectivos que han investigado las causas de la enfermedad no han podido demostrar la implicación de algunos factores que parecían estar involucrados, como el tipo de parto, la lactancia materna, la edad a la que se introduce el gluten en la alimentación infantil o la infección por adenovirus.

Sin embargo, es probable que la infección por rotavirus sea un factor desencadenante (la vacuna contra este virus reduce en un tercio la incidencia de diabetes tipo 1, en enfermedad celíaca podría ocurrir algo parecido) y también la cantidad de gluten que se administra a edades tempranas puede influir en el riesgo posterior de desarrollo de la enfermedad.

El papel de los antibióticos o la influencia de la microbiota intestinal aún se desconoce.

Una enfermedad con base inmunológica

El Dr. Ludvig Sollid (Universidad de Oslo, Noruega), reputado inmunólogo y máximo exponente en este campo en el ámbito de la enfermedad celíaca, hizo un repaso de algunos de los hitos que definen la patogenia de esta enfermedad. En 1994 se demostró la unión de fragmentos de gluten a ciertas variantes de las proteínas HLA, lo que dio pie a establecer el modelo de reacción inmunológica que tiene lugar en el intestino de los pacientes celíacos.

En él tienen un papel central los linfocitos T CD4+ que reconocen de forma específica los fragmentos de gluten exhibidos por las proteínas HLA y convierten a estos linfocitos, una vez activados, en potentes estimuladores de la reacción inmunológica que daña el epitelio intestinal y de la generación de anticuerpos contra el gluten y autoanticuerpos contra la enzima intestinal transglutaminasa tisular.

La activación de los linfocitos T CD4+ específicos de gluten es rápida, en cuestión de horas se liberan potentes mediadores de inflamación, como el interferón gamma y la interleuquina 21, y los pacientes empiezan a notar los primeros síntomas. Además, estos linfocitos mantienen una ‘memoria inmunológica’ que perdura incluso décadas después de haber iniciado la dieta sin gluten, lo que provoca la rápida reactivación del sistema inmunológico cuando se vuelve a consumir gluten.

Respecto a la transglutaminasa tisular, se trata de una enzima que se expresa en todos los tejidos y se libera en situaciones de inflamación. En el intestino, esta enzima modifica químicamente los fragmentos de gluten no digeridos y los convierte en altamente tóxicos para los pacientes celíacos, porque se vuelven más fácilmente reconocibles por el sistema inmunológico, concretamente por las variantes proteicas HLA DQ2 y DQ8, a las que se unen con alta afinidad permitiendo su reconocimiento por parte de los citados linfocitos T CD4+.

En busca de un trigo seguro

El Dr. René Smulders (Universidad de Wageningen, Holanda) trabaja en la mejora genética de plantas, y en el caso del trigo investiga diferentes estrategias para reducir su toxicidad con el fin de permitir su empleo en la elaboración de productos aptos para celíacos.

Si bien es posible obtener variedades de cebada con muy bajo contenido en fragmentos tóxicos de gluten mediante técnicas convencionales de hibridación o mediante mutaciones al azar, en el caso del trigo estas estrategias son inviables, dada la complejidad de su genoma.

Por este motivo, son necesarias técnicas más avanzadas de manipulación genética, como el ARN de interferencia (ARNi) ensayado por investigadores del Instituto de Agricultura Sostenible del CSIC en Córdoba o la edición genética con la técnica Crispr/Cas9, empleada también con éxito en el mismo centro del CSIC y en la Universidad de Wageningen.

El problema de las variedades de trigo obtenidas con estas técnicas es que en la Unión Europea son consideradas organismos modificados genéticamente (OMG) según la legislación en vigor, que desde julio de 2018 establece que toda mutación inducida de manera artificial (salvo las inducidas al azar) son consideradas OMG, lo que dificulta el cultivo de variedades obtenidas mediante ARNi o Crispr/Cas9, en favor de países con una regulación menos restrictiva, como Estados Unidos, Canadá o Argentina.

Terapias alternativas a la dieta sin gluten

El Dr. Markku Maki ((Universidad de Tampere, Finlandia) concluyó la jornada exponiendo las principales terapias que se investigan para complementar o sustituir la dieta sin gluten como tratamiento para la enfermedad celíaca.

Por el momento, la dieta sin gluten es el único tratamiento disponible, y permite la completa reparación de la lesión intestinal en el plazo de 1-2 años. Cualquier tratamiento alternativo debería ser, como mínimo, igual de efectivo. Sin embargo, según datos de algunos investigadores, hasta un 50% de los pacientes que hacen dieta sin gluten mantienen atrofiadas las vellosidades intestinales por tiempo indefinido a causa de la contaminación cruzada.

Prevenir el daño intestinal derivado del consumo accidental de gluten es el objetivo de las diferentes estrategias terapéuticas que se encuentran actualmente en investigación, y que están concebidas para complementar la dieta sin gluten, no para sustituirla.

La más avanzada está actualmente en manos de la compañía Innovate Biopharmaceuticals y es la única que por el momento ha alcanzado la fase 3 en los ensayos clínicos. El fármaco experimental con el que están trabajando, INN-002 (anteriormente denominado AT-1001, desarrollado por la compañía Alba Therapeutics), contiene como principio activo el Acetato de Larazotido, una molécula capaz de bloquear el aumento de la permeabilidad intestinal, impidiendo así que los fragmentos de gluten atraviesen la pared intestinal, lo que previene el contacto con el sistema inmunológico y su reacción indeseada.

En fase 2 se encuentran otras estrategias, como la terapia oral con proteasas que degradan gluten. El fármaco Latiglutinasa (IMGX-003), ensayado actualmente por la compañía ImmunogeneX (fue desarrollado por la compañía Alvine y bautizado inicialmente como ALV-003), ha demostrado por el momento su capacidad para reducir los síntomas asociados al consumo de gluten, pero no para reparar la lesión intestinal.

Por su parte, los ensayos con la vacuna NexVax2, que contiene una mezcla de los 3 fragmentos de gluten más tóxicos para los celíacos y que está ideada para ser inyectada por vía intradérmica de manera periódica para inducir tolerancia inmunológica a gluten como se hace con éxito en algunas alergias alimentarias, se encuentran interrumpidos desde el pasado mes de junio al no haberse logrado los objetivos previstos en su fase 2.

Otra novedosa estrategia de inducción de tolerancia inmunológica, basada en el uso de nanopartículas que contienen gliadinas, inicia ahora los ensayos en fase 2 con el fármaco TIMP-GLIA, a cargo de la compañía Core Pharmaceuticals.

Y fármacos que se han ensayado sin éxito en otras enfermedades inflamatorias y autoinmunes se han introducido como potenciales tratamientos inmunomoduladores para la enfermedad celíaca. Un ejemplo es AMG714 (compañía Amgen), un inhibidor de interleuquina 15 capaz de frenar la inflamación intestinal ensayado en pacientes con enfermedad celíaca refractaria tipo 2. Otro es CCX282-B (compañía ChemoCentryx), que bloquea el receptor de citoquinas CCR9 también para prevenir la inflamación intestinal. Ambos se encuentran en fase 2.

Autor: Juan Ignacio Serrano Vela. Doctor en Biología.
Servicio de Investigación y Formación. Asociación de Celíacos y Sensibles al Gluten. Madrid.