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Un equipo de 13 expertos internacionales en enfermedad celíaca (EC) ha realizado una revisión exhaustiva de los problemas de salud que pueden causar atrofia de vellosidades intestinales sin elevación de anticuerpos específicos de la EC en sangre con el fin de establecer una estrategia de diagnóstico diferencial que permita distinguir entre la EC seronegativa y otras patologías digestivas causantes de atrofia. Los resultados del estudio, compilados en el denominado “Consenso de Paris”, son fruto del compromiso adquirido en el 19º Simposio Internacional de Enfermedad Celíaca celebrado en 2019 en la capital francesa.

La atrofia de vellosidades intestinales es uno de los rasgos característicos de la EC y es de hecho la EC la principal causa de esta lesión histológica. El problema diagnóstico se da cuando no va acompañada de la elevación de anticuerpos específicos de la EC en sangre (antitransglutaminasa, antiendomisio o antipéptidos desamidados de gliadina) y se plantea la duda de si se trata de EC, denominada en ese caso EC seronegativa, o si bien es debida a otro problema digestivo que sería necesario identificar para evitar falsos diagnósticos de EC y la prescripción de una dieta sin gluten de por vida, que sería innecesaria además de infructuosa.

Un grupo de 13 expertos en EC de Estados Unidos, Reino Unido, Francia, Italia, Finlandia y Nueva Zelanda fueron elegidos para abordar este problema y elaborar un documento de consenso que integrara su opinión como expertos sobre diferentes cuestiones sometidas al método Delphi, un proceso iterativo de propuestas y votaciones estructurado en 3 fases que se desarrollaron entre septiembre de 2019 y julio de 2021. En concreto, se trataba de elegir qué patologías debían ser estudiadas y elaborar para cada una de ellas una definición y una estrategia diagnóstica que permitiera distinguirlas entre sí y de la EC.

Enteropatía autoinmune

Se trata de una enfermedad poco común descrita primero en niños y más tarde también en adultos que se presenta con síntomas graves de malabsorción (diarrea crónica, pérdida de peso y carencias nutricionales) que no mejoran con ninguna dieta restrictiva, tampoco lo hace la atrofia vellositaria. Muestra elevación de anticuerpos IgA e IgG antienterocito, siendo negativos los anticuerpos específicos de la EC. La atrofia no tiene otra causa identificable y el diagnóstico se puede ver reforzado si el paciente presenta otras enfermedades autoinmunes o experimenta mejoría con tratamientos inmunosupresores, entre otras.

Inmunodeficiencia variable común asociada a enteropatía

Es una de las formas más comunes de inmunodeficiencia primaria y afecta con frecuencia al tracto digestivo, aunque no está claro qué porcentaje de pacientes afectados muestra atrofia de vellosidades ni el motivo. El diagnóstico se basa en la presencia de síntomas digestivos, que pueden ser leves (diarrea crónica) o graves (síndrome de malabsorción), en el diagnóstico previo de una inmunodeficiencia primaria y en la exclusión de otras posibles causas de atrofia, incluidos los parásitos y otras infecciones digestivas. Como indicadores que refuercen el diagnóstico está la linfocitosis intraepitelial en el duodeno o la inflamación de las criptas. Está descrita la coexistencia de la inmunodeficiencia variable común asociada a enteropatía y la EC seronegativa, pero es muy poco común. La EC quedaría excluida por la ausencia de los marcadores genéticos de riesgo HLA-DQ2 y HLA-DQ8 o por la falta de respuesta a la dieta sin gluten en caso de ser positivos.

Esprúe tropical

Es una enfermedad crónica que se sospecha en personas con síndrome de malabsorción, linfocitosis intraepitelial y atrofia parcial de vellosidades que han viajado o han vivido en regiones tropicales del planeta durante al menos 2 meses en condiciones higiénicas precarias. Es necesario descartar otras causas de atrofia y confirmar la mejoría clínica e histológica tras el tratamiento con antibióticos. Apoyan el diagnóstico la carencia de folatos (que mejora con suplementos), de vitamina B12 (en ocasiones acompañada de anemia megaloblástica) y de vitaminas liposolubles (A, D, E, K).

Giardiasis

Es debida a la infección intestinal por el protozoo parásito Giardia lamblia. Puede ser asintomática, presentarse con síntomas de intestino irritable o bien causar un síndrome de malabsorción, provocando en ocasiones atrofia de vellosidades intestinales. El diagnóstico se basa en la detección del parásito en las heces, ya sea por la observación del protozoo al microscopio o por el análisis de sus restos proteicos (antígenos específicos) o su ADN. También pueden identificarse los protozoos en biopsias duodenales o en aspirados del líquido duodenal. El diagnóstico queda confirmado si hay respuesta al tratamiento antimicrobiano. Puede haber infección por Giardia en otras patologías digestivas causantes de atrofia seronegativa, como la EC o la inmunodeficiencia variable común, pero no es necesario investigarlas si con el tratamiento antimicrobiano se resuelve la situación clínica del paciente.

Linfoma intestinal de células T CD4+ indolentes

Es un linfoma no-Hodgkin muy poco común que afecta al intestino delgado y se caracteriza por una proliferación clonal de linfocitos intraepiteliales que puede ser erróneamente catalogada como EC refractaria tipo 2, al cursar con malabsorción y atrofia de vellosidades a pesar de la dieta sin gluten. Se debe sospechar ante síndromes de malabsorción de larga duración y malnutrición tras haber descartado otras posibles causas de atrofia. El diagnóstico se basa en la identificación, en el epitelio y/o en la lamina propia, de células T CD3+ CD4+ mediante citometría de flujo o mediante tinción inmunohistoquímica, evidenciando además el reordenamiento monoclonal de las cadenas beta y/o gamma de su receptor (TCR).

Atrofia idiopática

Se aplica a los casos con atrofia sin elevación de anticuerpos de EC en sangre que no responde a la dieta sin gluten en los que se han descartado el resto de causas conocidas de atrofia. La existencia de linfocitosis intraepitelial en el duodeno apoyaría el diagnóstico, y no está clara la relevancia diagnóstica de otros hallazgos como la severidad del síndrome de malabsorción, el hecho de tener familiares con EC o padecer otras enfermedades autoinmunes, o la presencia de depósitos de anticuerpos IgA antitransglutaminasa en la biopsia duodenal. Por el momento se incluyen en esta entidad clínica los casos de atrofia seronegativa crónica no atribuible a otras causas que se resuelven espontáneamente a los 6-12 meses, excluyendo situaciones agudas de atrofia seronegativa probablemente debidas a gastroenteritis de origen infeccioso.

Enfermedad celíaca seronegativa

La EC es la causa más frecuente de atrofia en ausencia de anticuerpos específicos en sangre, aunque existen varias presentaciones clínicas que no deben considerarse EC seronegativa a pesar de mostrar valores negativos de anticuerpos en el momento del análisis de sangre. Se trata de la dermatitis herpetiforme (hasta un 30% de los casos pueden ser seronegativos), la EC con déficit de IgA (puede mostrar elevación de anticuerpos de clase IgG), los casos con discrepancia en el resultado de los anticuerpos antitransglutaminasa y antiendomisio (uno positivo y el otro negativo), los pacientes con tratamiento inmunosupresor (los anticuerpos se pueden elevar si se suprime el tratamiento y se consume gluten) o los que habían iniciado la dieta sin gluten antes de realizar el análisis (los anticuerpos se pueden elevar si se consume gluten).

En resumen

Es importante excluir bien cualquier posible causa de atrofia en ausencia de anticuerpos específicos de la EC en sangre antes de optar por el diagnóstico de EC seronegativa. Por ello es necesario verificar el resultado normal de inmunoglobulinas en sangre, negativo de anticuerpos antienterocito en sangre y negativo de los tests de VIH y tuberculosis, la ausencia de parásitos en heces y de causas iatrogénicas de atrofia, y que no se haya viajado o residido en países tropicales ni se esté consumiendo el fármaco Olmesartán para tratar la hipertensión. No causan atrofia los fármacos antiinflamatorios no esteroideos ni Helicobacter pylori ni la duodenitis péptica.

Artículo original: Schiepatti A, Sanders DS, Baiardi P, Caio G, Ciacci C, Kaukinen K, Lebwohl B, Leffler D, Malamut G, Murray JA, Rostami K, Rubio-Tapia A, Volta U, Biagi F. Nomenclature and diagnosis of seronegative coeliac disease and chronic non-coeliac enteropathies in adults: the Paris consensus. Gut. 2022 Nov;71(11):2218-2225. DOI: https://doi.org/10.1136/gutjnl-2021-326645

Autor: Juan Ignacio Serrano Vela. Doctor en Biología. Servicio de Investigación y Formación de la Asociación.