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Los resultados de los ensayos clínicos en fase 2 realizados entre 2018 y 2020 con el fármaco experimental ZED1227, en los que se ha evaluado su eficacia para prevenir el daño intestinal en pacientes celíacos que han consumido 3 gramos de gluten al día durante 6 semanas, ya han sido publicados. Se trata de un inhibidor de la enzima intestinal transglutaminasa 2 que pretende abortar el proceso patogénico de la enfermedad celíaca en sus etapas iniciales, cuando el gluten es modificado químicamente por esta enzima volviéndose más reactivo para el sistema inmunitario.

El único tratamiento disponible en la actualidad para la enfermedad celíaca (EC) es una dieta sin gluten de por vida. Es eficaz si se realiza de forma correcta y estricta, pero la realidad es que hasta un 50% de los pacientes no termina de reparar completamente la lesión intestinal y muchos siguen presentando elevación de los anticuerpos específicos en sangre y síntomas a pesar de la dieta sin gluten transcurrido más de 1 año desde el diagnóstico. Esta situación es la que promueve la búsqueda de fármacos que ayuden a prevenir las consecuencias negativas derivadas de la ingesta de gluten.

La EC se manifiesta tras una compleja sucesión de acontecimientos entre los que es clave el papel de la enzima intestinal transglutaminasa 2 (TG2). Esta enzima es liberada en grandes cantidades en la mucosa intestinal en las fases iniciales de la enfermedad y actúa sobre pequeños fragmentos de gluten que quedan sin digerir. Lo hace modificándolos químicamente y favoreciendo que sean fácilmente reconocidon por las células del sistema inmunitario, lo que en fases posteriores conducirá a la activación o potenciación de los procesos inflamatorios y autoinmunes que caracterizan esta enfermedad.

El resultado de todo ello es bien conocido. Los linfocitos intraepiteliales proliferan en el epitelio intestinal y empiezan a destruir las células que lo componen (enterocitos), lo que conduce a una atrofia de las vellosidades intestinales, que tratará de ser compensada con la generación de nuevas células desde la base de las vellosidades, las criptas, que se ensanchan notablemente. En paralelo se liberan anticuerpos en la mucosa intestinal y en el torrente sanguíneo, unos dirigidos contra el gluten (antigliadina y antipéptidos deamidados de gliadina) y otros contra la propia enzima TG2 (antitransglutaminasa y antiendomisio).

El fármaco experimental ZED1227 es un inhibidor de la enzima TG2 que pretende impedir la deamidación de los fragmentos de gluten sin digerir (péptidos de gliadina), evitando que aumente su toxicidad para las personas celíacas. Durante la deamidación, la enzima TG2 reconoce los aminoácidos de glutamina presentes en los péptidos de gliadina, con carga neutra, y los transforma en ácido glutámico, con carga negativa. Esto hace que los péptidos de gliadina, ahora deamidados, se unan con alta afinidad a los receptores de las células inmunitarias desencadenando una reacción inmunitaria adversa.

ZED1227 demostró su seguridad durante la fase 1 de los ensayos clínicos, en los que participaron 106 sujetos sanos que tomaron una cápsula al día con 500 mg de fármaco por vía oral durante 8 días. No hubo efectos adversos reseñables ni indicios de toxicidad. La diseminación del fármaco en el organismo fue baja.

Los ensayos clínicos en fase 2 se llevaron a cabo en 7 países en los que se involucraron un total de 20 centros, con la participación de 163 pacientes celíacos adultos (18-65 años) que tenían la EC confirmada con biopsia y verificada la predisposición genética a la enfermedad, y que llevaban al menos 1 año haciendo dieta sin gluten, sin mostrar síntomas ni elevación de anticuerpos en sangre en el momento de su inclusión en el estudio. Durante 6 semanas, tuvieron que ingerir 3 gramos de gluten al día y también diariamente debían tomar por vía oral una cápsula conteniendo el fármaco experimental ZED1227 o un placebo.

En este caso se administraron diferentes cantidades del fármaco, con cápsulas de 10 mg, 50 mg y 100 mg, destinando 41 pacientes para cada dosis, más otros 40 para el placebo. El objetivo principal era valorar si el fármaco era capaz de atenuar el deterioro en la arquitectura de la pared intestinal, que consiste en el ensanchamiento de las criptas y el acortamiento de las vellosidades cuando se ingiere gluten.

También se analizó si ZED1227 era capaz de prevenir otras alteraciones que suelen acompañar a la ingesta continuada de gluten, como es el aumento de los linfocitos intraepiteliales en la mucosa intestinal, la elevación de anticuerpos en sangre y parámetros sanguíneos de malabsorción como los niveles de ferritina o la saturación de la transferrina. Igualmente se midió la concentración del fármaco en sangre. Y el estado clínico general de los participantes se midió utilizando un cuestionario de síntomas y otro de calidad de vida relacionada con la EC.

Los resultados muestran, como era esperable, que el grupo al que se administró el placebo en lugar del fármaco sufrió un deterioro en la arquitectura del epitelio intestinal al consumir gluten, con ensanchamiento de las criptas y acortamiento de las vellosidades, lo cual también se observó, aunque más levemente, en el grupo al que se administró la dosis de 10 mg del fármaco. En cambio, se evitó dicho deterioro en los grupos que tomaron las dosis más altas, de 50 mg y 100 mg.

La inflamación intestinal, medida por el aumento de los linfocitos intraepiteliales, sólo pudo ser evitada en el grupo que tomó la dosis de 100 mg. En cuanto a los síntomas, empeoraron en todos los grupos al consumir el gluten, si se comparaba la situación clínica antes y después del ensayo, independientemente de sí se administró el fármaco o el placebo, aunque los síntomas fueron más acusados en el grupo placebo que en el conjunto de los pacientes que tomaron el fármaco. La percepción de calidad de vida sí mejoró con el fármaco a diferencia del placebo, que empeoró, a lo largo del ensayo.

Casi el 80% de los participantes sufrieron algún efecto adverso, la mayoría atribuibles al consumo de gluten, incluyendo dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos y dolor de cabeza. Y en el 46% de los casos se identificó algún efecto adverso que podía ser atribuible al tratamiento con fármaco o placebo. Sólo hubo una alteración que podía ser atribuida de forma exclusiva al fármaco, la erupción cutánea que sufrieron 3 pacientes a los que se había administrado la dosis de 100 mg de fármaco. Y sólo en el grupo placebo se detectó elevación de las enzimas hepáticas fostafasa alcalina y GPT, que se resolvió un mes después.

Los autores concluyen en este trabajo publicado el pasado mes de julio en la revista New England Journal of Medicine que la administración oral del fármaco experimental ZED1227 previene de forma efectiva el daño intestinal en pacientes celíacos adultos que ingieren una cantidad moderada de gluten. Destacan que la agencia estadounidense del medicamento (FDA, Food and Drug Administration) recomienda como objetivo principal de los ensayos clínicos en fase 2 con fármacos experimentales para tratar la EC la prevención del daño intestinal, y la mejoría de los síntomas y de la percepción de la calidad de vida en la fase 3.

Artículo original: Schuppan D, Mäki M, Lundin KEA, Isola J, Friesing-Sosnik T, Taavela J, Popp A, Koskenpato J, Langhorst J, Hovde Ø, Lähdeaho ML, Fusco S, Schumann M, Török HP, Kupcinskas J, Zopf Y, Lohse AW, Scheinin M, Kull K, Biedermann L, Byrnes V, Stallmach A, Jahnsen J, Zeitz J, Mohrbacher R, Greinwald R; CEC-3 Trial Group. A Randomized Trial of a Transglutaminase 2 Inhibitor for Celiac Disease. N Engl J Med. 2021; 385(1):35-45.

Autor: Juan Ignacio Serrano Vela, Doctor en Biología.
Servicio de Investigación y Formación, Asociación de Celíacos y Sensibles al Gluten, Madrid.