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La revista científica The Lancet ha publicado este verano una revisión actualizada de la enfermedad celíaca elaborada por los expertos Carlo Catassi y Elena Lionetti (Universidad Politécnica delle Marche, Ancona, Italia), Elena Verdú (Universidad McMaster, Hamilton, Canadá) y Julio Bai (Hospital de Gastroenterología Dr. Carlos Bonorino Udaondo, Buenos Aires, Argentina). Resumimos en este artículo lo más destacado.

Definición

Existe consenso en describir la enfermedad celíaca (EC) como una enteropatía permanente de base inmunológica mediada por células T y causada por la ingesta de gluten, la fracción proteica mayoritaria en el trigo, la cebada y el centeno, en personas genéticamente susceptibles. Asumen que las manifestaciones clínicas tan diversas con las que se presenta pueden ser las responsable del retraso en el diagnóstico, o de la ausencia de diagnóstico, y de las complicaciones que de ello se derivan a largo plazo. Estiman que hay un 70% de casos sin diagnosticar.

Epidemiología

La EC afecta, en promedio, al 1% de la población mundial, oscilando entre el 0,5% y el 2% en la mayoría de países, con prevalencias localmente más elevadas en Suecia (3%) o en la población saharaui (5,6%) e inferiores en regiones del este asiático (Japón, Vietnam) y África subsahariana. Diversos estudios de seguimiento han mostrado un incremento en la prevalencia de la EC en los últimos 50 años en algunos países, como Estados Unidos o Italia.

Patogénesis

El desarrollo de la EC requiere de factores genéticos y de la ingesta de gluten, así como de factores ambientales que actúan como detonantes.

El principal componente genético de la EC reside en los genes HLA que dan lugar a las variantes proteicas DQ2 (en el 95% de los pacientes) y DQ8 (en el 5%). Su presencia es necesaria, pero para que la EC se manifieste se requiere de otros factores genéticos no bien identificados aún. Con todo, las personas con familiares afectados por la EC tienen entre un 10% y un 15% de riesgo de sufrir también la enfermedad, y el grado de concordancia de la EC entre gemelos monocigóticos oscila entre el 50% y el 75%.

En cuanto al gluten, se trata del conjunto de proteínas de reserva presentes en el grano de los cereales que lo contienen y se caracteriza por su alto contenido en los aminoácidos prolina y glutamina, de donde deriva el término prolaminas con el que se designa a las proteínas que conforman el gluten. Las prolaminas del trigo se denominan gliadinas y gluteninas, mientras que en la cebada reciben el nombre de hordeínas y en el centeno, secalinas.

Los factores ambientales que pueden contribuir al desarrollo de la EC en personas con predisposición genética que consumen alimentos con gluten siguen siendo objeto de debate e investigación. El tipo de trigo que se consume es uno de ellos, no ya por el gluten que contiene sino por otros componentes proteicos, como los inhibidores de amilasa y tripsina (ATI), cuyos tipos y abundancia eran diferentes en los trigos ancestrales y se vinculan con procesos inflamatorios en el intestino. Por otro lado, relevantes estudios multicéntricos de seguimiento de bebés con predisposición genética a EC que se han llevado a cabo en las últimas dos décadas han permitido clarificar en algunos casos qué factores están implicados y cuáles no. El hábito de fumar en las madres o el consumo de altas cantidades de gluten durante el embarazo se asocian con un mayor riesgo de EC en el bebé, mientras que el consumo de altas cantidades de fibra lo reduce. En cuanto al tipo de parto, natural o por cesárea, no influye en el riesgo de EC. Tampoco la edad a la que se introduce el gluten en la alimentación infantil ni la lactancia materna. Sin embargo, el consumo de altas cantidades de gluten en los primeros 5 años de vida junto con cambios en la microbiota intestinal podrían incrementar el riesgo de EC, al igual que ciertas infecciones virales (rotavirus, reovirus, enterovirus).

El papel de la microbiota intestinal no ha sido aún bien establecido. Se ha demostrado que ciertos grupos bacterianos son más abundantes en el duodeno de bebés con predisposición genética antes de que la EC se manifieste, mientras que otros están disminuidos. En cuanto a los mecanismos que pueden estar implicados en el desarrollo de la EC, se han identificado productos bacterianos como la elastasa que liberan ciertos patógenos, que incrementa el potencial inmunogénico (toxicidad) del gluten, o especies del género Lactobacillus, cuyo efecto es el contrario porque eliminan la toxicidad del gluten al contribuir a su digestión completa. También es foco de atención el triptófano, una aminoácido esencial que es escasamente metabolizado por la microbiota duodenal de las personas celíacas, lo que favorece procesos inflamatorios en la mucosa intestinal. Y también se postula la reacción cruzada del sistema inmunitario de personas celíacas portadoras del marcador de riesgo HLA-DQ2.5 entre las gliadinas (gluten) y productos bacterianos generados por especies del género Pseudomonas.

Manifestaciones clínicas

La EC se puede presentar con múltiples y diversos síntomas o alteraciones y se diferencia entre formas clásicas, no clásicas y subclínicas.

El cuadro clásico de la EC es más habitual en edades inferiores a 5 años y consiste en diarrea crónica, falta de apetito, pérdida de peso, distensión abdominal, debilidad muscular y cambios de humor. Rara vez se alcanzan situaciones críticas con riesgo vital como la crisis celíaca, con diarrea acuosa, una marcada distensión abdominal, deshidratación, desequilibrio electrolítico, hipoalbuminemia, hipotensión y letargia.

Las manifestaciones no clásicas de la EC son en realidad las más comunes y combinan síntomas digestivos inespecíficos (dolor o distensión abdominal, diarrea o estreñimiento) con síntomas extradigestivos (fatiga, dolores articulares, alopecia, urticaria, estomatitis aftosa recurrente) y ciertas alteraciones analíticas (hipertransaminasemia y déficits nutricionales de vitaminas, como la D, la B9 y la B12, y de minerales, como el hierro y el zinc).

Las formas subclínicas (silentes) de la EC no permiten identificarla per se y la enfermedad es descubierta gracias a programas de cribado en la población general o a los controles periódicos a los que están sujetas las personas pertenecientes a grupos de riesgo, como son las que tienen algún familiar con diagnóstico de EC o las que padecen alguna de las enfermedades más vinculadas a la EC.

Enfermedades asociadas

Entre las enfermedades asociadas a la EC, destacan las autoinmunes, sobre todo la diabetes mellitus tipo 1 y la tiroiditis autoinmune (Hashimoto especialmente), afectando la EC a más del 4% de las personas afectadas por una u otra. También la hepatitis autoinmune, la colangitis biliar primaria, el síndrome de Sjögren, el lupus eritematoso sistémico y la esclerosis sistémica.

En cuanto a otras patologías digestivas de naturaleza inflamatoria, existe asociación entre la enfermedad inflamatoria intestinal (Crohn y colitis ulcerosa) y la EC, de forma que el riesgo de desarrollar una está incrementado si se padece la otra. Y lo mismo ocurre con la colitis microscópica, que es 50 veces más probable si se padece EC.

Y en lo relativo a síndromes cromosómicos, la EC afecta a entre el 4% y el 10% de personas con síndrome de Down, Turner o Williams. También existe fuerte asociación con el déficit de IgA, en el que la prevalencia de EC alcanza el 15%.

Diagnóstico

Los anticuerpos IgA antitransglutaminasa (TG2) siguen siendo el mejor marcador serológico para detectar posibles casos de EC. En su lugar, pueden valorarse los anticuerpos IgG antipéptidos desamidados de gliadina (DGP) cuando el paciente presenta déficit de IgA o es menor de 2 años. Los anticuerpos antiendomisio (EMA), por su parte, son los más específicos, pero su sensibilidad es menor.

Existen también tests serológicos rápidos que detectan anticuerpos a partir de una gota de sangre pero son menos sensibles y su utilidad se circunscribe, en todo caso, a estrategias de cribado en las que los casos que resultan positivos deben ser confirmados con la analítica de sangre convencional.

En la mucosa intestinal, la EC puede manifestarse con lesiones que abarcan desde la linfocitosis intraepitelial hasta la atrofia total de las vellosidades, que son respectivamente catalogadas como lesiones Marsh tipo 1 y tipo 3 según la clasificación de Marsh modificada por Oberhuber, la más utilizada por los patólogos. Se detecta evaluando al microscopio las biopsias intestinales obtenidas mediante endoscopia, idealmente 2 de la zona del bulbo duodenal y 4 de la segunda porción del duodeno.

El estudio genético HLA no forma parte de la rutina diagnóstica y se recurre a él en determinadas situaciones, como es el caso de los familiares de personas afectadas por la EC, en los que el riesgo de desarrollar la enfermedad es del 10%-15% si presentan una copia del marcador DQ2 o DQ8, y supera el 20% si presentan dos copias de DQ2. La ausencia de ambos marcadores, en cambio, permite descartar la EC casi con total certeza y es útil, por tanto, también en casos con diagnóstico dudoso.

Los criterios de diagnóstico sin biopsia que se aplican a niños y adolescentes con marcadores serológicos muy elevados evitan tener que realizar la endoscopia aproximadamente en el 50% de los menores en los que se sospecha la EC. Esta estrategia, que se aplica de forma rutinaria en la Unión Europea, no tiene mucho respaldo en Estados Unidos por la falta de estandarización de los tests serológicos de anticuerpos y por el riesgo de pasar por alto otras alteraciones digestivas que podrían detectarse gracias a la endoscopia.

Enfermedad celíaca potencial y otros casos dudosos

La EC potencial, definida por la elevación de anticuerpos IgA anti-TG2 y EMA en sangre en ausencia de atrofia de vellosidades (Marsh 3), siendo la mucosa duodenal normal (Marsh 0) o mostrando como mucho una linfocitosis intraepitelial (Marsh 1), es un caso que requiere especial seguimiento. Entre un 15% y un 45% de ellos evolucionan hacia una EC activa con atrofia de vellosidades si siguen consumiendo gluten, pero el resto revierten de forma espontánea o se mantienen en estado potencial durante años. Por ello, si no presentan síntomas, se aconseja continuar consumiendo gluten y hacer controles serológicos periódicos, e incluso nuevas biopsias, para ver la evolución en cada caso. La presencia de síntomas, en cambio, obliga a instaurar la dieta sin gluten pese a no tener confirmado el diagnóstico.

Otros casos dudosos se presentan cuando no se cumple algún criterio diagnóstico o los resultados de las pruebas son contradictorios, lo que se estima que ocurre en menos del 10% de los casos. Un ejemplo de la primera situación es la EC seronegativa, que se da en menos del 2% de los casos de EC y se caracteriza por la presencia de síntomas compatibles y atrofia de vellosidades en ausencia de anticuerpos en sangre. Para diagnosticarla es necesario descartar antes otras posibles causas de atrofia y apoyarse en otras pruebas, como la genética, que debe ser positiva, o la detección de depósitos de IgA anti-TG2 en la mucosa duodenal, además de verificar la recuperación clínica e histológica en respuesta a la dieta sin gluten.

Por su parte, la discrepancia en el resultado analítico de anticuerpos IgA anti-TG2 y EMA también genera dudas. Por ejemplo, niveles bajos de anticuerpos IgA anti-TG2 en sangre con valores negativos de EMA requiere un seguimiento analítico, ya que pueden negativizar espontáneamente o bien elevarse claramente, mientras que el caso contrario, elevación de EMA siendo negativos los TG2 responde con toda probabilidad a un falso positivo por mala interpretación del resultado de EMA, cuya lectura no es automática, sino que está sujeta a la subjetividad del patólogo. Y es necesario siempre conocer si el paciente ha reducido la ingesta de gluten, por ejemplo, si convive con una persona celíaca, o si había iniciado la dieta sin gluten por su cuenta antes de realizarse las pruebas.

Enfermedad celíaca refractaria

La EC refractaria (ECR) es una complicación seria, pero poco frecuente (menos del 4% de los casos con EC), que se da en adultos en los que persisten los síntomas gastrointestinales y la lesión de la mucosa duodenal pese a seguir correctamente la dieta sin gluten, y puede presentarse como una recaída ya permanente después de haber logrado la recuperación o bien estar presente desde el momento del diagnóstico, sin haber llegado a la normalización clínica e histológica que se espera tras al menos 1 año de dieta sin gluten.

Se subdivide en dos tipos, la ECR-1, con linfocitos intraepiteliales de fenotipo normal y buen pronóstico, y la ECR-2, con linfocitos intraepiteliales de fenotipo aberrante y mal pronóstico, ya que en el 30-50% de los casos evoluciona hacia un linfoma intestinal de células T que registra una elevada mortalidad. Las personas afectadas por ECR-2 son principalmente mujeres de más de 40 años que presentan síntomas acusados de malabsorción (pérdida de peso y diarrea persistente). Normalmente tienen valores normales de anticuerpos en sangre y los linfocitos intraepiteliales aberrantes en su mucosa intestinal se caracterizan por la pérdida de los marcadores proteicos superficiales TCR, CD8 y CD3, encontrándose este último en el interior celular. Representan una expansión clonal maligna que suele complicarse con una yeyunitis ulcerativa en el 30% de los casos.

La dieta sin gluten

El tratamiento de la EC es la dieta sin gluten, que implica eliminar de por vida y de manera estricta el trigo y sus variedades derivadas (einkorn, farro, espelta, kamut^R , triticale), la cebada y el centeno, así como cualquier alimento que utilice estos cereales como materia prima o alguno de sus componentes como ingredientes, salvo que hayan sido tratados expresamente para reducir su contenido en gluten hasta niveles tolerables, como los almidones de trigo sin gluten.

La avena, por su parte, es tolerada por la mayoría de las personas con EC y se admite la comercialización de productos sin gluten a base de avena no contaminada, aunque se aconseja iniciar su consumo a los pacientes una vez recuperados. La avena es una fuente de fibra, ácidos grasos insaturados y antioxidantes.

En cuanto a los cereales sin gluten, los más utilizados son el maíz, el arroz, el mijo, el sorgo y el teff, y entre los pseudocereales, que también son sin gluten, destacan el trigo sarraceno, el amaranto y la quinoa.

Es importante recordar que los productos comercializados 'sin gluten' admiten hasta 20 miligramos de gluten por kg de producto (20 partes por millón, ppm) en la mayoría de países en los que existe regulación al respecto, como es el caso de la Unión Europea, Estados Unidos o Canadá.

Los productos específicos para celíacos suelen contener mayor cantidad de azúcares simples y grasas que sus equivalentes con gluten, aunque la mayoría de estudios concluyen que no existe un mayor riesgo de sufrir obesidad o dislipemia asociado a la dieta sin gluten. No obstante, esta dieta puede conllevar a largo plazo un déficit de fibra, hierro, calcio y ciertas vitaminas como el ácido fólico.

Finalmente, al ser el trigo un alimento básico en la mayoría de regiones del planeta, la dieta sin gluten se asocia también con aspectos psicosociales y puede afectar negativamente a la calidad de vida. Diversos estudios demuestran que la adherencia a esta dieta es menor en varones, en adolescentes y en personas que eran asintomáticas en el momento del diagnóstico. Aún en estos casos, la ingesta habitual de pequeñas cantidades de gluten conlleva daño intestinal y complicaciones a largo plazo, como osteoporosis o un ligeramente mayor riesgo de sufrir ciertos tipos de cáncer, aunque no está demostrada una mayor mortalidad.

Tratamientos adicionales

La disbiosis intestinal que sufren las personas con EC puede explicar la persistencia de síntomas digestivos a pesar de la dieta sin gluten y numerosos estudios han valorado la utilidad de administrar probióticos para corregir estos desequilibrios en la microbiota intestinal, pero no se ha podido probar su eficacia de forma sólida, más allá de la reducción de los síntomas en algunos pacientes.

En el caso de la EC refractaria, en la que la dieta sin gluten no logra frenar la reacción inflamatoria que lesiona el intestino, es necesaria la suplementación nutricional y la administración de fármacos inmunosupresores. En la ECR-1 suele ser suficiente con budesonida y azatioprina por vía oral, mientras que en la ECR-2 se recurre a budesonida oral o bien a prednisona y cladribina administradas por vía intravenosa, y si esto no funciona, se puede plantear un transplante de médula ósea.

Seguimiento

El control periódico de las personas diagnosticadas de EC es fundamental para garantizar su bienestar y debe incluir la evaluación tanto del estado clínico y analítico del paciente como de su grado de adherencia a la dieta sin gluten, y ha de estar acompañada de formación sobre la enfermedad y de grupos de apoyo.

Los síntomas suelen resolverse en los primeros 6 meses de dieta sin gluten y si persisten es necesario averiguar si se debe a un mal cumplimento de la dieta o a problemas digestivos que pueden haber surgido tras el diagnóstico de la EC, como el síndrome de intestino irritable, la intolerancia a la lactosa, el sobrecrecimiento bacteriano, la insuficiencia pancreática o la colitis microscópica.

Los marcadores serológicos pueden tardar 1 año en alcanzar valores negativos, incluso 2 años si inicialmente eran muy elevados, aunque en pocos meses tras el diagnóstico suelen experimentar un descenso notable. Además de los anticuerpos, las analíticas de control deben incluir cualquier parámetro que estuviese alterado en el momento del diagnóstico y valorar también el perfil nutricional (hierro, ácido fólico, vitamina D) y la función tiroidea (TSH). También es recomendable medir la densidad mineral ósea en la edad adulta, especialmente en mujeres, y en edades más tempranas si existen factores de riesgo de osteoporosis.

La lesión intestinal tarda más tiempo en normalizarse y no está protocolizado realizar nuevas biopsias de duodeno para verificar su recuperación, aunque algunos expertos recomiendan repetir la endoscopia al cabo de 1 ó 2 años en personas diagnosticadas con más de 40 años o con síntomas digestivos persistentes.

Artículo original: Catassi C, Verdu EF, Bai JC, Lionetti E. Coeliac disease. Lancet. 2022 Jun 25;399(10344):2413-2426. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)00794-2

Autor: Juan Ignacio Serrano Vela. Doctor en Biología. Servicio de Investigación y Formación de la Asociación.