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Este fue el tema de la ponencia con la que nuestra Asociación participó en la séptima edición del ImmunoDAY, una reunión científica que organiza cada año el laboratorio ThermoFisher para celebrar el Día de la Inmunología y que en esta ocasión incluyó la enfermedad celíaca en la sesión del programa dedicada a enfermedades autoinmunes. El evento congrega a los profesionales de los servicios de Inmunología de los principales hospitales españoles y tuvo lugar en Madrid los días 9 y 10 de mayo.

La única opción terapéutica disponible a día de hoy para tratar la enfermedad celíaca (EC) es la dieta sin gluten. Es efectiva si se sigue de forma estricta y de por vida, y carece de efectos secundarios si se realiza de manera variada y equilibrada. Por ello, no parece haber necesidad de fármacos para combatirla. Sin embargo, las compañías farmacéuticas que se han embarcado en el desarrollo de fármacos para tratar esta patología justifican la necesidad de fármacos por varios motivos:

• Las transgresiones voluntarias o involuntarias son frecuentes (30%).
• Los productos ‘sin gluten’ admiten un contenido de gluten de 20 mg/kg (20 partes por millón, ppm).
• La dieta sin gluten puede conllevar un déficit de fibra, de ciertas vitaminas y algunos minerales.
• La dieta sin gluten implica un sobrecoste económico cercano a los 900 € por paciente al año.
• La EC refractaria no responde a la dieta sin gluten y requiere tratamiento inmunosupresor.
• Las estrategias terapéuticas que se ensayan buscan interrumpir el proceso patogénico de la EC.

La primera diana es el propio gluten, una proteína altamente compleja que ningún ser humano es capaz de digerir. Los fragmentos no digeridos, principalmente las gliadinas, son los que eventualmente pueden desencadenar una reacción inmunitaria adversa como ocurre en la EC. Por ello se ensaya con terapias orales basadas en proteasas de diverso origen que degradan eficazmente el gluten. La enzima AN-PEP del hongo Aspergillus niger, la Latiglutenasa, que combina la enzima EP-B2 de la propia cebada con la enzima SC-PEP de la bacteria Sphingomonas capsulata, o la enzima sinténtica PvP-003, inspirada en una proteasa de la bacteria Alicyclobacillus sendaiensis, se ensayan actualmente en pacientes.

También actuando sobre el gluten se ensayan el polímero sintético BL-7010, un agente que enmascara el gluten, o el producto AGY-010, consistente en anticuerpos IgY antigliadina que se generan en gallinas superinmunizadas con gliadinas y que se extraen de la yema del huevo para neutralizar esta proteína.

La segunda diana es el epitelio intestinal, que en EC tiene aumentada su permeabilidad como consecuencia de la unión de péptidos de gluten a ciertos receptores que se encuentran en la pared de las células de la pared intestinal (enterocitos). En el proceso interviene la zonulina, una sustancia que debilita las uniones estrechas que mantienen unidos los enterocitos y que ejerce su función uniéndose a un receptor específico. El Larazótido es el fármaco experimental que trata de prevenir esto. Es un péptido sintético de 8 aminoácidos inspirado en la zonulina que es capaz de unirse a su mismo receptor impidiendo que lo haga la zonulina y evitando así el aumento de la permeabilidad intestinal. Es el primer fármaco en alcanzar la fase 3 de ensayos clínicos y por ahora el único que lo ha hecho.

La siguiente diana terapéutica es la transglutaminasa tisular (TG2), una enzima presente en todos los tejidos y que en el intestino actúa sobre las gliadinas, a las que modifica químicamente en un proceso llamado desamidación, que consiste en la transformación de aminoácidos de glutamina, muy abundante en el gluten, en aminoácidos de ácido glutámico. Este cambio incrementa la toxicidad del gluten, al favorecer que sea mejor reconocido por las células inmunitarias que portan las proteínas HLA-DQ2 o HLA-DQ8, implicadas en el rastreo del medio en busca de agentes extraños contra los que reaccionar. En el caso de la EC el gluten es el agente extraño y estas dos variates proteicas son capaces de reconocerlo, activándose la reacción inflamatoria y autoinmune tan potente que sufren las personas celíacas. Por ello se investigan inhibidores de la enzima TG2 y se están ensayando dos: ZEED-1227 y GSK-3915393.

Entrando ya en el terreno de la respuesta inmunitaria adversa, es muy relevante bloquear la acción de la interleuquina 15 (IL-15), una sustancia con gran capacidad para activar las células del sistema inmunitario con perfil citotóxico, concretamente células NK y linfocitos T CD8, siendo estos últimos los principales representantes de los linfocitos intraepiteliales, que proliferan y destruyen los enterocitos llegando a provocar la atrofia de las vellosidades intestinales ante la enorme perdida de estas células de pared intestinal. Para neutralizar la IL-15 se ensayan anticuerpos dirigidos contra el receptor que requiere la IL-15 para actuar, como Hu-Mik-Beta-1, o bien anticuerpos dirigidos directamente contra la IL-15, como PRV-015 o CALY-002. Este tipo de terapias serían administradas mediante inyección subcutánea o infusión intravenosa.

Otra opción es la inducción de tolerancia inmunológica frente al gluten con las denominadas vacunas, lo que implica reeducar a las células inmunitarias implicadas en decidir si la sustancia a la que se enfrentan debe ser atacada o tolerada, siendo para ello especialmente relevante el papel de las células dendríticas. Una primera estrategia, que fue abandonada en 2019, consistía en inyectar por vía subcutánea o intradérmica pequeñas cantidades de los péptidos de gluten que resultan más tóxicos para los sujetos portadores de la proteína HLA-DQ2.5, se trata del fármaco NexVax2. Métodos más novedosos se encuentran ahora persiguiendo este fin y consisten en la infusión intravenosa de nanopartículas que portan dichos péptidos, que son liberados en el hígado y el bazo donde serán capturados por las células dendríticas para que éstas desactiven a los linfocitos T CD4 que son reactivos frente al gluten. Los fármacos en liza son TAK-101 y KAN-101.

Finalmente, y como curiosidad, también se han retomado recientemente los ensayos con el helminto Necator americanus, un gusano parásito intestinal del grupo de los nematodos cuyas larvas son depositadas en la piel, penetran hasta el torrente sanguíneo, al llegar a los pulmones salen a través de los alveolos y alcanzan la tráquea, ascienden hasta la garganta y son tragados, con lo que llegan a su destino final, el intestino, donde tienen la capacidad de atenuar respuestas de tipo autoinmune.

En esta jornada dedicada a autoinmunidad participaron también la Dra. Eva María Martínez, Jefa del Servicio de Inmunología del Hospital Germans Trías i Pujol de Barcelona, quien dedicó su intervención a la artritis reumatoide, y el Dr. Alfredo Corell, catedrático de Inmunología de la Universidad de Valladolid, que repasó las diferentes técnicas basadas en anticuerpos que se emplean para el diagnóstico o el seguimiento de enfermedades autoinmunes. Por su parte, el Dr. Carlos Tarek (reumatólogo en el Hospital del Mar de Barcelona), y los doctores Cervera y Manel Juan (jefes de los servicios de enfermedades autoinmunes e inmunología del Hospital Clinic de Barcelona) expusieron las generalidades sobre las enfermedades autoinmunes y los retos actuales para el abordaje de estas patologías. El evento estuvo conducido por el periodista científico Pere Estupinyà.

Autor: Juan Ignacio Serrano Vela. Doctor en Biología. Servicio de Investigacion y Formación de la Asociación.