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París acogió el pasado mes de septiembre el 18th International Celiac Disease Symposium, el más importante en este campo, que organiza cada dos años la Sociedad Internacional para el Estudio de la Enfermedad Celíaca (ISSCD, International Society for the Study of Celiac Disease). Mostramos aquí un amplio resumen de los temas tratados.

Trastornos relacionados con el gluten

En Estados Unidos, según expuso el Dr. Peter Green (Universidad de Columbia en Nueva York, Estados Unidos), el 35% de los consumidores “sin gluten” siguen esta dieta sin tener ningún motivo concreto, sólo el 8% cree padecer algún trastorno relacionado con el gluten o el trigo. En estos últimos no es raro que exista algún tipo de reacción inmunológica de carácter sistémico dirigida contra el intestino o contra la microbiota intestinal. Por su parte, muchos pacientes con síndrome de intestino irritable, que exhiben síntomas similares, presentan alguna alergia no mediada por IgE a nivel local.

El porqué del aumento de los trastornos asociados al consumo de alimentos con gluten o derivados del trigo no tiene fácil respuesta. Puede ser un mejor conocimiento de estas patologías, mejores pruebas diagnósticas, mayor consumo de trigo, diferentes procesos de elaboración, menos infecciones, alteraciones en la permeabilidad intestinal, cambios en los hábitos de alimentación o cambios en las variedades que se cultivan. Sobre este último aspecto, la Dra. Katharina Scherf (Universidad de Munich, Alemania) presentó los resultados de un estudio que investigó la composición de 60 variedades de trigo cultivadas desde 1890 hasta 2010.

Comentó que el trigo es un cereal básico en la alimentación humana. Su grano es ideal para su almacenamiento, porque es muy estable, y tiene un contenido proteico consistente en proteínas con función metabólica (las albúminas, solubles en agua, y las globulinas, solubles en soluciones salinas) y en proteínas con función de reserva que conforman el gluten, compuesto por gliadinas (solubles en alcohol) y gluteninas (insolubles en alcohol) en el caso del trigo, y proteínas similares en la cebada y el centeno.

100 gramos de harina de trigo contienen entre 5 y 10 gramos de gluten, y el pan elaborado con esta harina es muy nutritivo, con un 34% de hidratos de carbono, un 34% de proteínas, un 24% de fibra y entre un 13% y un 26% de vitaminas y minerales.

Los resultados muestran que no se han producido cambios en el contenido de albúminas y globulinas en los últimos 120 años. El contenido en gluteninas ha aumentado y el de gliadinas ha disminuido (no la fracción omega, pero sí las fracciones alfa y beta). El contenido en inhibidores de amilasa/tripsina (ATI, Amylase/Trypsin Inhibitors) tampoco ha cambiado, ni el contenido en el péptido 33mer del gluten, el que resulta más tóxico para los celíacos.

La conclusión a la que llega es que el trigo moderno no parece ser más dañino que el que se cultivaba hace algo más de un siglo.

Por su parte, el Dr. Jonas Ludvigsson (Instituto Karolinska de Estocolmo, Suecia) habló sobre los problemas de salud asociados con la enfermedad celíaca (EC) según las estadísticas de su país. Son trastornos que pueden entenderse como manifestaciones extradigestivas de la enfermedad o como verdaderas enfermedades asociadas.

La más grave de ellas es el linfoma intestinal de células T, por su elevada mortalidad. Afecta a 3 de cada 10.000 personas de la población general y a 7 de cada 10.000 personas con EC. El resto de las patologías asociadas no comprometen la vida de los pacientes, pero afectan a su calidad de vida. El 16% de las personas celíacas padecen algún otro problema autoinmune, tienen el doble de posibilidades de sufrir fractura de cadera y 4 veces más riesgo de padecer anorexia nerviosa, incluso después de iniciada la dieta sin gluten.

Otros problemas de salud en los que la prevalencia de la EC supera el 1%, son la diabetes tipo 1 (6%), la anemia ferropénica (3,2%), la tiroiditis autoinmune (1,6%) o la osteoporosis (1,6%).

Y en cuanto a los problemas asociados a la dieta sin gluten, comentó el mayor riesgo de hígado graso (casi 3 veces más que la población general) y la ansiedad que puede llegar a generar preocuparse por la dieta, y la tendencia a la hipervigilancia.

Como dato curioso, el Dr. Benjamin Lebwohl (Universidad de Columbia en Nueva York, Estados Unidos) comentó que al rastrear las búsquedas en internet (realizadas en inglés) que preceden a la búsqueda de ‘gluten’ o ‘enfermedad celíaca’, las más comunes corresponden a ‘ansiedad’, ‘dolor de cabeza’ y ‘rash’, que en castellano podría equivaler a dermatitis o erupción cutánea.

Estudios de cribado de la enfermedad celíaca

Una manera de detectar de forma precoz la enfermedad celíaca (EC) consiste hacer las pruebas a toda la población (cribado poblacional), pero se discute su idoneidad. La Dra. María Luisa Mearin (Centro Médico Universitario de Leiden, Holanda) comentó los pros y los contras de esta estrategia basándose en un decálogo publicado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 1967 que recoge las condiciones que debería cumplir una enfermedad para justificar el cribado poblacional.

1. Problema de salud pública.
2. Tratamiento aceptado por los pacientes.
3. Infraestructura para el diagnóstico y el tratamiento.
4. Etapa latente o síntomas tempranos reconocibles.
5. Pruebas de diagnóstico adecuadas.
6. Aceptación de las pruebas de diagnóstico por parte de los pacientes.
7. Conocimiento adecuado de la historia natural de la enfermedad.
8. Consenso a la hora de decidir a quién tratar como paciente.
9. Coste económico asumible tanto para el diagnóstico como para el tratamiento.
10. Programa de cribado continuado, no puntual.

Los 4 puntos finales son los más cuestionables. Aún se desconoce la historia natural de la EC (punto 7), es decir, cómo surge y cómo evoluciona en un paciente a lo largo del tiempo y qué factores están implicados. Los estudios prospectivos realizados en los últimos años no han permitido esclarecer estos aspectos. Por otro lado, existe cierta controversia sobre si tratar o no a los pacientes asintomáticos (punto 8), que pueden no ver un motivo claro para seguir una dieta sin gluten el resto de su vida. Y tampoco está claro con qué periodicidad realizar el cribado (punto 10), ya que la EC puede estar ausente ahora, pero manifestarse en el futuro. El coste (punto 9), por tanto, es difícil de estimar.

Por estos motivos, lo más aceptado hoy es cribar a los grupos de población que se consideran de riesgo, en los que la prevalencia de EC supera el 1% de la población general. Destacan:

• Familiares de primer grado (2-10%).
• Déficit selectivo de IgA (2-8%).
• Enfermedades autoinmunes: diabetes tipo 1 (3-12%), tiroiditis autoinmune (4-7%), síndrome de Sjögren (4-12%), Enfermedad de Addison (5%).
• Síndromes cromosómicos: Down (5-12%), Turner (3-4%), Williams (2-4%).

Al margen de esto, la Dra. Mearin comentó un estudio de detección precoz de la EC en población infantil (1-4 años) que se está llevando a cabo en Holanda y que consiste en seleccionar casos de sospecha a partir de un breve cuestionario de síntomas. A los casos seleccionados se les aplica un test rápido de detección de anticuerpos en una gota de sangre extraída de la yema del dedo con una lanceta. A los que resultan positivos se les realiza el análisis serológico convencional y si se confirma el positivo se procede con el protocolo establecido. Hasta ahora se ha confirmado la EC en el 2,2% de los 674 niños evaluados.

Un estudio similar realizado en Italia con más de 7.000 escolares detectó una prevalencia del 1,6%, según los datos presentados por la Dra. Elena Lionetti (Universidad Politécnica delle Marche de Ancona, Italia). En este caso se seleccionaban niños con un resultado genético positivo, a los que se les realizaba el análisis serológico de anticuerpos y se procedía según el protocolo estándar para confirmar el diagnóstico si resultaban positivos.

Historia natural de la enfermedad celíaca

La presencia de anticuerpos antitransglutaminasa (anti-TG2) en sangre es un buen indicador de enfermedad celíaca (EC), pero no siempre es sinónimo de enfermedad, según expuso el Dr. Edwin Liu (Centro de Enfermedad Celíaca de Colorado, Estados Unidos). Lo habitual es que sus niveles se incrementen en sangre durante la fase activa de la EC, se mantengan estacionarios en los casos de EC potencial, o bien fluctúen o incluso aparezcan y desaparezcan de manera transitoria en sujetos sanos, mientras se hace dieta normal con gluten. Diferentes estudios prospectivos realizados en los últimos años han puesto de manifiesto estos fenómenos e indagan en posibles factores ambientales involucrados.

Estudios sobre enfermedad celíaca potencial

Un estudio italiano que ha seguido hasta la edad de 12 años a 280 niños diagnosticados de EC potencial (con anticuerpos anti-TG2 positivos pero sin atrofia de vellosidades) ha permitido conocer que sólo el 15% de ellos finalmente ha evolucionado hacia una EC activa. En el 32% de los casos los anticuerpos anti-TG2 se negativizaron y el 53% mantienen los anticuerpos positivos, pero se mantienen en fase potencial. Este estudio predice que a mayor número de linfocitos intraepiteliales en la biopsia y a mayor edad, mayor riesgo de desarrollo de EC activa.

Por su parte, en el estudio CELIPREV, realizado también en Italia para seguir el curso de la EC potencial en una cohorte de 553 niños con predisposición genética, se diagnosticó la EC potencial en 26, un 4,7% de los bebés seleccionados, todos asintomáticos. 23 accedieron a seguir consumiendo gluten, de los cuales 3 (el 13% de los casos potenciales que siguieron con gluten) finalmente desarrollaron la EC. 19 (un 83%) negativizaron anticuerpos en el primer año y se mantuvieron negativos durante los 10 años de seguimiento, y 1 (4%) mostró valores fluctuantes de anticuerpos a lo largo del tiempo que de forma transitoria llegaron a ser negativos.

Estudios sobre diabetes y enfermedad celíaca

El estudio DIPP (Type 1 Diabetes Prediction and Prevention), realizado en Finlandia para estudiar los factores determinantes de la diabetes tipo 1 en niños con predisposición genética ha permitido también estudiar parámetros de EC dada la base genética compartida entre ambas patologías. Concluye que el 49% de los casos positivos de anticuerpos anti-TG2 y el 45% de los positivos para antiendomisio negativizan de forma espontánea, aunque sigan consumiendo gluten.

En el caso de DAISY (Diabetes Autoimmunity Study in the Young), llevado a cabo en el estado de Colorado (Estados Unidos) con un fin similar, se encuentra en población general un 5% de casos con anticuerpos anti-TG2 positivos cuyos valores o bien fluctúan (13% de ellos) o bien negativizan espontáneamente (46%) sin retirar el gluten de la dieta. Estiman que el 3% de la población desarrollará finalmente la EC.

Y el estudio TEDDY (The Environmental Determinants of Diabetes in the Young), el más ambicioso llevado a cabo para conocer las causas de la diabetes tipo 1, fue presentado por el Dr. Mikael Knip (Universidad de Helsinki, Finlandia). Se inició en 2004 para seguir durante 15 años una cohorte de más de 6.000 bebés con predisposición genética a padecer diabetes tipo 1, reclutados en 6 centros de Norteamérica, Alemania, Suecia y Finlandia. Durante los 4 primeros años se les realizó un control clínico y analítico cada 3 meses y después cada 6 meses hasta la edad de 15 años. Se recabó información sobre su alimentación, enfermedades padecidas, alergias y diversos parámetros sanguíneos, incluyendo marcadores de EC.

Las conclusiones que se extraen de este estudio en relación con la EC, según el Dr. Liu, son que la elevación temprana de anticuerpos anti-TG2 hace más probable el retorno a valores negativos de forma espontánea y que los factores ambientales implicados dependen de la edad, observándose tiempos variables entre la acción del factor y la elevación de los anticuerpos.

Estudios sobre microbiota intestinal, infecciones víricas y hábitos de alimentación

En EC se observa un aumento de proteobacterias (oportunistas) y un descenso de firmicutes y actinobacterias en el intestino. Las investigaciones de la Dra. Elena Verdú (Universidad McMaster de Hamilton, Canadá) sobre cómo influyen los cambios en la microbiota en la patología que induce el gluten en ratones, permiten describir dos mecanismos.

Uno es fruto de la digestión del gluten por parte de estas bacterias. El péptido de gluten que resulta más tóxico, el 33mer, es degradado por la bacteria Pseudomonas aeruginosa, que produce elastasa, una sustancia tóxica desde el punto de vista inmunológico que es neutralizada por la acción de bacterias del género Lactobacillus, salvo que estén disminuidas, como ocurre en las personas celiacas. El otro se debe a un efecto tóxico directo del gluten sobre la barrera intestinal.

En cuanto a las infecciones, el estudio TEDDY también ha revelado una asociación entre la infección por enterovirus y un riesgo incrementado de EC, comentó la Dra. Katri Lindfors (Universidad de Tampere, Finlandia). Y un consumo elevado de gluten en los primeros 5 años de vida también, en palabras de la Dra. Carin Andren Aronsson (Universidad de Lund, Suecia).

Estudios sobre enfermedad inflamatoria intestinal

La enfermedad inflamatoria intestinal, según el Dr. Harry Sokol (Hospital Saint Antoine de París, Francia) se caracteriza por una respuesta inmune contra la microbiota intestinal en sujetos con predisposición genética que en etapas tempranas de su vida estuvieron expuestos a factores ambientales que influyen en la interacción entre dicha microbiota y su hospedador, como el tipo de parto, la lactancia materna, la vida en entornos urbanos o el consumo de antibióticos. La exposición a otros factores a lo largo de la vida, como los hábitos de alimentación, el tabaco,  fármacos, antibióticos o aditivos como los emulsionantes puede precipitar la enfermedad.

Modelos matemáticos que integran todos estos factores sugieren que los genes influyen en la microbiota y ésta condiciona la aparición de la enfermedad inflamatoria intestinal. Una microbiota alterada puede generar sustancias potencialmente nocivas tras procesar los restos de los alimentos, como ácidos grasos de cadena corta, indoles y metabolitos derivados o triptófano.

Diagnóstico de la enfermedad celíaca

Diagnóstico en niños

El Dr. Ricardo Troncone (Universidad Federico II de Nápoles, Italia) se centró en los puntos críticos de la guía de diagnóstico que publicó en 2012 la Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (ESPGHAN) que han sido modificados en la nueva guía publicada en 2020. En esta nueva edición, los dos algoritmos diagnósticos, que diferenciaban entre casos con síntomas y casos asintomáticos, han sido fusionados en uno solo, y en una tabla se define claramente lo que se considera un caso sintomático.

En relación con el análisis de anticuerpos antiendomisio (anti-EMA), más costoso, laborioso y subjetivo, se opta por mantenerlo, especialmente para dar fiabilidad al diagnóstico sin biopsia cuando los anticuerpos IgA antitransglutaminasa (anti-TG2) son positivos y tienen valores 10 veces por encima del valor normal, haya o no síntomas (en la guía previa, si no había síntomas era obligatoria la biopsia). Y en cuanto al estudio genético HLA, ahora ya no es necesario para diagnosticar sin biopsia (antes sí lo era), y tampoco cuando el resultado de la biopsia, en caso de realizarse, es concluyente.

Sobre los anticuerpos a analizar cuando existe sospecha, el más adecuado es IgA anti-TG2, que debe ser el único que se solicite como primera prueba. Si se analizan otros (IgA anti-EMA o IgA/IgG antipéptidos deamidados de gliadina) pueden obtenerse resultados falsos positivos ya que en niños sanos menores de 4 años pueden elevarse de manera transitoria.

Finalmente, define la EC potencial como la elevación de anticuerpos anti-TG2 y/o anti-EMA en sangre en ausencia de atrofia de vellosidades intestinales (lesión Marsh 3). Si la lesión es Marsh 1 (enteritis linfocítica) es más probable que con el tiempo evolucione hacia Marsh 3 que si la biopsia muestra una mucosa normal (Marsh 0).

Diagnóstico en adultos

Los perfiles clínicos más comunes en adultos con sospecha de enfermedad celíaca (EC), según expuso el Dr. Knut Lundin (Universidad de Oslo, Noruega), son tres:

• Pacientes con síntomas de síndrome de intestino irritable acompañados de fatiga y anemia ferropénica.
• Padres de niños celíacos con síntomas poco reconocibles.
• Pacientes con anticuerpos levemente elevados en sangre o con una lesión intestinal que roza la normalidad que inician la dieta sin gluten tras optar por la medicina alternativa.

El objetivo ante estos casos es alcanzar un diagnóstico correcto, definitivo y económicamente asumible. La dificultad radica en los resultados falsos positivos y falsos negativos de los anticuerpos en sangre, la toma e interpretación de las biopsias intestinales o el inicio de la dieta sin gluten antes de realizar las pruebas.

La situación ideal es encontrar atrofia de vellosidades (lesión Marsh tipo 3) con anticuerpos positivos en sangre para concluir que se trata de EC. Si existe atrofia pero los anticuerpos son negativos, probablemente también sea EC pero puede que el problema sea otro. Y si hay elevación de anticuerpos en sangre y una enteritis linfocítica sin atrofia en el intestino (lesión Marsh tipo 1) puede ser una EC potencial que tal vez evolucione hacia una EC activa con atrofia. Otros resultados hacen improbable el diagnóstico de EC. Con todo, entre un 50% y un 90% de los pacientes adultos están sin diagnosticar.

Sobre la posibilidad de diagnosticar sin biopsia en adultos, el Dr. David Sanders (Hospital de Sheffield, Reino Unido) comentó que en adultos se observa atrofia de vellosidades en el 90% de los casos con anticuerpos anti-TG2 cuyos valores están elevados 10 veces por encima del valor normal, y en el 96% en los que la elevación es 20 veces superior al valor normal, lo que lleva a pensar que tal vez en el futuro llegue a ser posible prescindir de la biopsia para hacer el diagnóstico también en adultos. No obstante, los motivos que se arguyen para realizar la biopsia en adultos son:

• Afianzar el diagnóstico, para que el paciente esté convencido de su enfermedad.
• Conocer el grado de severidad para poder valorar la mejoría.
• Evitar un falso diagnóstico de síndrome de intestino irritable, que enmascararía la enfermedad celíaca al mejorar con la dieta sin gluten.
• Detectar una enfermedad de Crohn con afectación del intestino delgado, que quedaría enmascarada al mejorar con la dieta sin gluten.

Futuros marcadores para el diagnóstico

Marcadores genéticos

El componente genético de la enfermedad celíaca (EC), fuera de los genes HLA, es aún poco conocido. El Dr. Lluis Quintana-Murci (Instituto Pasteur de París, Francia) remarcó que poblaciones humanas diferentes muestran respuestas inmunológicas diferentes, no sólo a causa de las diferencias genéticas propias de cada grupo humano, sino debido a cambios funcionales en su genoma, derivados de los procesos de metilación y splicing.

Desde 2011 se han publicado resultados de diferentes estudios de barrido de genoma completo (GWAS, Genome Wide Association Studies) que han permitido identificar, tras comparar los genomas de más 14.000 pacientes celíacos con otros tantos sujetos sanos, hasta 44 regiones génicas asociadas con la EC. Más del 95% de las diferencias genéticas (o polimorfismos) detectadas en dichas regiones se localizan en zonas no codificantes, no afectando, por tanto, a la información genética pero sí al control de la expresión de los genes.

La Dra. Iris Jonkers (Centro Médico Universitario de Groningen, Holanda) está investigando cómo influyen estos polimorfismos en los genes relacionados con la función inmunológica. Por ejemplo, la expresión alterada del gen TRAFD1 (TNF -tumor necrosis factor- Receptor Associated Factor 1) afecta a 40 genes involucrados en los procesos inflamatorios relacionados con el interferón gamma (IFN-g), un potente agente proinflamatorio que se libera en grandes cantidades en el intestino de las personas celíacas.

Un paso más allá se da con la tecnología Gut-on-a-chip (el intestino en un chip), que analiza simultáneamente la expresión de multitud de genes en el intestino, tanto humanos como bacterianos de la microbiota intestinal. En concreto se está estudiando el efecto de mediadores de inflamación característicos de la EC, como la interleuquina 21 (IL-21), la IL-15 y el IFN-g.

Marcadores inmunológicos

La búsqueda de nuevos marcadores de EC que puedan valorarse en sangre sigue adelante y se centra en marcadores relacionados con la activación inmunológica. Hace unos años se desarrolló un método para detectar en sangre células T CD4+ específicas de gluten, que son exclusivas de los pacientes celíacos al ser las células del sistema inmune responsables de poner en marcha la reacción adversa que sufren los pacientes cuando consumen gluten.

Se trata del método de los tetrámeros, unas moléculas artificiales formadas por proteínas HLA-DQ2 unidas a fragmentos tóxicos de gluten. Cuando un paciente celíaco que hace dieta sin gluten vuelve a consumir gluten, se activan sus células T CD4+ específicas de gluten (denominadas ‘células de memoria’ porque están listas para reaccionar si vuelven a encontrarse con el gluten), que empiezan a circular por la sangre y pueden ser capturadas para su estudio a partir de una muestra sanguínea utilizando los tetrámeros: los péptidos de gluten unidos a proteínas HLA-DQ2 en los tetrámeros serán reconocidos con alta afinidad por los receptores de las células T CD4+.

La detección de estas células T CD4+ es óptima 6 días después de haber iniciado una prueba de provocación de 3 días, y otro marcador inmunológico, la IL-2, es detectable tan solo 4 horas después de la primera exposición al gluten. Si la prueba de provocación es de un solo día, la tendencia es similar, aunque la proporción de células detectables es menor. En ambos casos existe gran variabilidad de resultados entre sujetos.

Ahora, la Dra. Stephanie Zühlke (Hospital Universitario de Oslo, Noruega) está empleando el método de los tetrámeros para investigar un nuevo marcador presente en las células T CD4+, el marcador CD38, cuya expresión es más consistente entre individuos y no se observan diferencias relevantes entre la provocación de 1 y 3 días. Se postula, por tanto, como un marcador prometedor ideal para monitorizar el grado de respuesta de los pacientes al consumir gluten cuando se investigan terapias alternativas a la dieta sin gluten.

Seguimiento de la enfermedad celíaca

Actualmente, la forma de verificar la mejoría de los pacientes es la revisión de los síntomas (remiten en semanas), el análisis de los anticuerpos en sangre (descienden en cuestión de meses) y la comprobación de la reparación de la lesión intestinal (requiere unos años).

Estos controles, tal como relató el Dr. Luca Elli (Centro para la Prevención y Diagnóstico de la Enfermedad Celíaca de Milán, Italia) garantizan una mejor calidad de vida de los pacientes a largo plazo y previenen futuras complicaciones derivadas de la enfermedad o del mal cumplimiento de la dieta sin gluten.

Se ha dado un paso adelante con los nuevos métodos que detectan gluten en heces y orina, que revelan transgresiones en 2 de cada 3 pacientes sintomáticos y en 1 de cada 4 pacientes asintomáticos que teóricamente hacían bien la dieta sin gluten. Según los datos presentados por el Dr. Ángel Cebolla (Compañía Biomedal, España), el gluten se empieza a detectar en las heces entre las 30 y las 48 horas posteriores a su ingesta y puede seguir detectándose hasta transcurridos 7 días.

Los métodos empleados son inmunoensayos cuantitativos (ELISA, Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay) y ensayos cualitativos de flujo lateral (LFIA, Lateral Flow ImmunoAssay). En el caso de la orina la dinámica es más rápida, el gluten aparece al cabo de entre 1 y 6 horas de ser consumido y se puede detectar hasta 36 horas después. En este caso, el método empleado es un ensayo de flujo lateral semicuantitativo.

Los últimos estudios realizados reflejan que el 95% de los pacientes en los que persiste una lesión intestinal Marsh tipo 2 (hiperplasia de criptas) o Marsh tipo 3 (atrofia vellositaria) después de 2 años haciendo dieta sin gluten muestra un resultado positivo de gluten en orina. De ellos (80 en total), el 65% tenía valores negativos de anticuerpos antitransglutaminasa (anti-TG2) en sangre y el 80% no presentaba síntomas, a pesar de la evidente lesión intestinal. Y en el caso de pacientes con lesión Marsh 0 (intestino normal) o Marsh 1 (linfocitosis intraepitelial), hasta un 54% tenía un resultado positivo de gluten en orina tras más de dos años haciendo dieta sin gluten.

Con todo, el Dr. Cebolla concluye que la ausencia de gluten en orina refleja la recuperación intestinal mucho mejor que los valores negativos de anticuerpos anti-TG2 en sangre, la ausencia de síntomas o los cuestionarios dietéticos favorables. Y la presencia de gluten en orina refleja la persistencia del daño intestinal mucho mejor que las otras herramientas.

El Dr. Julio Bai (Universidad del Salvador en Buenos Aires, Argentina) planteó la necesidad de repetir la biopsia al menos en pacientes diagnosticados con atrofia de vellosidades pero con anticuerpos negativos en sangre, y también en aquellos que no mejoran con la dieta y no muestran elevación de anticuerpos en los controles de seguimiento. Aún no hay consenso sobre si repetir biopsias o no, ni cuántas veces repetirla ni en qué momentos.

Mostró varios datos que dan que pensar obtenidos de pacientes celíacos en los que persiste la lesión intestinal (Marsh 2 – Marsh 3). De ellos, el 80% no tienen síntomas, el 65% tienen valores negativos de anticuerpos en sangre y el 60% hacen bien la dieta sin gluten según los cuestionarios dietéticos, todo ello a pesar de la lesión intestinal. Al analizar la presencia de gluten en la orina de estos pacientes, se obtiene un resultado positivo en el 95% de los casos, como se ha comentado.

Otros marcadores de control que comentó el Dr. Elli son la proteína intestinal de unión a ácidos grasos (IFABP, Intestinal Fatty Acid Binding Protein), que se eleva en sangre cuando hay lesión intestinal, la citrulina, cuyos niveles descienden drásticamente cuando la enfermedad celíaca está activa, recuperándose al hacer la dieta sin gluten, o la calprotectina, un marcador de inflamación intestinal poco específico para esta enfermedad.

La dieta sin gluten

En este apartado, el Dr. Benjamin Lebwohl (Universidad de Columbia en Nueva York, Estados Unidos) repasó algunos aspectos relacionados con la seguridad de la dieta sin gluten. Según expuso, la dieta resuelve los síntomas digestivos en el primer mes en el 70% de los casos, y en el 18% pueden tardar en desaparecer entre 1 y 5 meses. Sin embargo, los problemas neurológicos empiezan a mejorar a partir del cuarto mes de dieta sin gluten, en paralelo con la normalización de los niveles de anticuerpos en sangre y con la reparación de la lesión intestinal.

Se considera que la dieta sin gluten es segura y efectiva, sin ignorar el riesgo de las transgresiones y teniendo en cuenta que no es saludable en sí misma, salvo que sea nutricionalmente equilibrada. Si no, implica un mayor índice glucémico y un aumento del colesterol, junto con aumento del índice de masa corporal (indicador de sobrepeso y obesidad), y de la tensión arterial, según comentó el Dr. Nick Trott (Hospital de Sheffield, Reino Unido).

La principal causa de no mejoría de los pacientes celíacos, continúa Lebwohl, sigue siendo el mal cumplimiento de la dieta, pero la persistencia de síntomas digestivos, como expuso el Dr. Julio Bai (Universidad del Salvador en Buenos Aires, Argentina), puede ser debida a un sobrecrecimiento bacteriano (SIBO, Small Intestinal Bacterial Overgrowth), en el 15% de los casos) a una intolerancia a la lactosa (10-15%) o a un síndrome de intestino irritable (5-10%).

Sobre la cantidad de gluten tolerable por los pacientes celíacos, el Dr. Lebwohl recordó que ya en 2007 el Prof. Carlo Catassi estableció en Italia que el consumo de 10 miligramos de gluten al día durante 90 días provoca el acortamiento de las vellosidades en algunos casos, y si la cantidad diaria es de 50 miligramos se observa el daño intestinal en todos los sujetos evaluados. Y los datos del Dr. Daniel Leffler (Centro Médico Beth Israel Deaconess de Boston, Estados Unidos) de 2013 en Estados Unidos evidencian el acortamiento vellositario en tan solo 2 semanas si se administran entre 3 y 7,5 gramos de gluten al día.

Estos estudios dieron pie a las regulaciones en vigor, que en Europa desde 2009 y en Estados Unidos desde 2013 fijan el límite máximo de gluten permitido en los productos etiquetados “sin gluten” o considerados aptos para celiacos en 20 miligramos de gluten por kilo de producto, las famosas 20 partes por millón (20 ppm). En el caso de Estados Unidos, esta limitación se aplica a productos manufacturados, pero no a alimentos servidos en restaurantes ni a bebidas alcohólicas.

Un estudio realizado entre agosto de 2016 y enero de 2018 con la información proporcionada por 804 usuarios de un dispositivo denominado NIMA, diseñado para detectar gluten en alimentos, encontró gluten en el 32% de las muestras analizadas, correspondientes a 6.200 platos servidos en 4.500 restaurantes. También resultaron positivas el 27% de las muestras de 4.700 productos etiquetados sin gluten. Así se comprobó que los alimentos que implican mayor riesgo cuando se consumen fuera de casa son la pizza y la pasta, y la hora más peligrosa es la de la cena. Se desconoce si las muestras positivas contenían gluten por encima o por debajo del límite permitido.

Y un sondeo que hizo un programa de entretenimiento de la televisión norteamericana en 15 establecimientos de pizza para llevar con opciones sin gluten, reveló que sólo dos de las 15 pizzas sin gluten encargadas contenían gluten por encima de las 20 ppm de acuerdo con el método de análisis de gluten legalmente establecido, ELISA R5.

Los métodos de análisis de gluten en heces y en la orina han permitido conocer que más del 30% de los pacientes que supuestamente hacen correctamente la dieta sin gluten están ingiriendo gluten. Lo que no está claro es si tiene alguna relevancia clínica. Si bien en los positivos fuertes se ha comprobado que existe atrofia de vellosidades y síntomas, en los positivos débiles no siempre es así. Ambos métodos son muy sensibles y pueden detectar gluten cuando la cantidad ingerida está por debajo de las 20 ppm.

Los aspectos neurológicos relacionados con la enfermedad celíaca (EC) y la dieta sin gluten merecieron un espacio propio, de la mano de uno de los mayores expertos en este campo, el Dr. Marios Hadjivassiliou (Hospital de Sheffield, Reino Unido). Comentó que los trastornos neurológicos que con más frecuencia se asocian al consumo de gluten son la ataxia, la neuropatía periférica, la encefalopatía y la ataxia mioclonal.

Sin embargo, sólo el 47% de estos pacientes con trastornos neurológicos asociados a gluten padece la EC, por lo que el análisis de anticuerpos antitransglutaminasa (anti-TG2) o antiendomisio (anti-EMA) es poco útil en estos casos. Sin embargo, resulta interesante la valoración de anticuerpos antigliadina (AGA), los primeros que empezaron a analizarse para detectar EC, pero que ya están descatalogados al haber sido superados en eficacia por los anticuerpos anti-TG2 y anti-EMA.

Más específicos son los anticuerpos antitransglutaminasa neuronal (anti-TG6), que son positivos en el 73% de las ataxias por gluten (en el 32% de las ataxias por gluten con AGA negativos), en el 40% de sujetos celíacos y también en el 4% de los sujetos sanos, según los datos obtenidos con un test no comercial para valorar estos anticuerpos. Si se aplica un test comercial anti-TG6 desarrollado recientemente las cifras son mucho más indicativas: 90% positivos en las ataxias por gluten (78% positivos si se trata de ataxias por gluten con AGA negativos).

Todos estos datos se han recabado en los dos centros especializados en ataxia que hay en el Reino Unido, uno en Londres y otro en Sheffield. En total se han estudiado 1.128 pacientes con ataxia reclutados entre 1994 y 2019.

El Dr. Lebwohl concluyó diciendo que la calidad de vida de los pacientes es la mejor cuando el apoyo y el asesoramiento se recibe en persona, y es la peor cuando la única fuente de información procede de internet.

Futuras terapias

Según Marilyn Geller (CEO de Celiac Disease Foundation, Estados Unidos), los pacientes celíacos piden una adecuada formación de los profesionales médicos así como que se destinen fondos para financiar investigaciones en busca de una cura para la enfermedad celíaca (EC). También que la declaración del gluten en alimentos y medicamentos sea clara. Sostiene que el 60-70% de los pacientes han consumido gluten en el último mes y que el 97% desean una cura.

La Dra. Maurin Leonard (Hospital General Infantil de Massachusetts en Boston, Estados Unidos) habló de la dificultad de hacer dieta sin gluten, reflejada en el porcentaje de pacientes en los que persiste la lesión intestinal a pesar de la dieta (20-40%), los que siguen presentando síntomas (30%) y aquellos que desearían disponer de un tratamiento alternativo (el 66% según una encuesta respondida por 339 pacientes).

Comentó algunos avances en el desarrollo de fármacos para la EC, destacando INN-002 (basado en el Acetato de Larazotido, que impide el aumento de permeabilidad intestinal), el primero en alcanzar la fase 3 de los ensayos clínicos, que comenzaron el 13 de agosto de 2019.

Las terapias orales con proteasas se encuentran aún en fase 2. El fármaco experimental latiglutinasa (ALV003) no logró los objetivos propuestos en la fase 2b.

Respecto a las vacunas, actualmente existen dos terapias experimentales de inducción de tolerancia inmunológica frente al gluten. Ambas utilizan péptidos de gluten de reconocida toxicidad que, administrados a dosis muy bajas, pueden llegar a prevenir la respuesta indeseada que éstos producen en los pacientes celíacos.

La primera de ellas, NexVax2, presentada por el Dr. Bob Anderson (Compañía ImmunsanT, Estados Unidos) ha ensayado sin éxito la administración subcutánea o intradérmica de esta vacuna con dosis crecientes (desde 1 hasta 900 microgramos) durante un periodo de 16 semanas en pacientes celíacos que han consumido 6 gramos de gluten al día durante el ensayo. Interrumpió los ensayos en fase 2 en junio de 2019.

La segunda, TIMP-Glia, consiste en nanopartículas que se inyectan en sangre y que llevan acoplados los péptidos de gluten para inducir la tolerancia allí donde se encuentran las células inmunitarias responsables de la reacción adversa en los pacientes celíacos, según explicó el Dr. Tobias Freitag (Universidad de Helsinki, Finlandia). Se están analizando los resultados de la fase 2a.

En una sesión a parte, la Dra. Bana Jabri (Universidad de Chicago, Estados Unidos) explicó el papel de la interleuquina 15 (IL-15) en la EC. Este mediador inmunológico está implicado en enfermedades autoinmunes como la enfermedad inflamatoria intestinal, la diabetes tipo 1, la tiroiditis autoinmune, el lupus eritematoso sistémico, la alopecia areata o la esclerosis múltiple. En el caso de la EC, se relaciona con la pérdida de tolerancia oral frente al gluten y en la destrucción del tejido intestinal, aunque el primer fenómeno no siempre conlleva el segundo.

La IL-15 se expresa tanto en el epitelio como en la lámina propia durante la fase activa de la enfermedad. En presencia de ácido retinoico, promueve la captura de proteínas de la dieta por parte de células presentadoras de antígeno, concretamente células dendríticas, y la adquisición de un perfil proinflamatorio que favorece la pérdida de tolerancia oral. En el epitelio, promueve la proliferación y acción citotóxica de los linfocitos intraepiteliales, responsables del daño tisular.

Una de las estrategias terapéuticas que se han empezado a investigar en los últimos años tiene que ver con la IL-15. El fármaco experimental AMG714 ha sido desarrollado para bloquear su efecto y ya se han realizado los primeros ensayos clínicos en fase 2 con pacientes, expuestos por el Dr. Markku Mäki (Universidad de Tampere, Finlandia). Durante 10 semanas se les administró por vía subcutánea una dosis del fármaco (150 mg o 300 mg, según el grupo) o bien un placebo cada dos semanas. Durante ese periodo tuvieron que consumir entre 2 y 4 gramos de gluten al día (en una dieta normal se ingieren entre 10 y 25 g de gluten diarios). Los resultados mostraron que el fármaco es seguro y tiene cierta capacidad para atenuar los síntomas y algunos parámetros inflamatorios, pero no mejora la lesión intestinal asociada a la ingesta de gluten.

En el caso de la EC refractaria (ECR), AMG714 tiene especial interés. Como explicó el Dr. Christophe Cellier (Hospital George Pompidou de París, Francia), se trata de una complicación de la EC en la que no hay respuesta al tratamiento, ya que el sistema inmune intestinal sigue activo aunque no se consuma gluten. Existen dos tipos: la ECR tipo 1, más leve, con linfocitos intraepiteliales normales, y la ECR tipo 2, de peor pronóstico, con linfocitos intraepiteliales aberrantes, una situación que evoluciona hacia un linfoma intestinal de células T que resulta mortal para la mayoría de los pacientes. En el 70% de los casos de ECR-2 se observa una sobreexpresión de IL-15, y de ahí el interés de este fármaco. Los ensayos realizados con 13 pacientes muestran la capacidad para frenar esta fase premaligna. Limita la proliferación de los linfocitos aberrantes, mejora la lesión intestinal y reduce las diarreas. Los efectos indeseados observados son infecciones respiratorias y algún trastorno neurológico.

Los siguientes ensayos, comentó el Dr. Francisco León (Compañía Provention Bio, Estados Unidos) tienen previsto su inicio en 2020 y se realizarán con pacientes adultos que no mejoran al hacer la dieta sin gluten debido a transgresiones voluntarias o involuntarias, y serán seleccionados por seguir presentando síntomas o por persistencia de la atrofia de vellosidades.

Síndrome de Intestino Irritable versus Sensibilidad al Gluten No Celíaca versus Enfermedad Inflamatoria intestinal

El síndrome de intestino irritable es un trastorno digestivo funcional que afecta a un 10-20% de la población adulta y actualmente está definido por los criterios Roma IV, que exigen cumplir una serie de síntomas intestinales (unos obligatorios y otros opcionales) con una cierta periodicidad.

La Dra. Sherine Khater (Hospital Universitario George Pompidou de París, Francia) contó que la dieta baja en FODMAP (Fermentable Oligosaccharides, Disaccharides, Monosaccharides And Polyols) es efectiva en el 70% de los pacientes con síndrome de intestino irritable. No es menos efectiva que otras intervenciones dietéticas, pero no está claro su beneficio a largo plazo y se desconoce el impacto de esta dieta sobre el estado nutricional de los pacientes y sobre la composición de la microbiota intestinal.

Los FODMAP son un grupo de carbohidratos que no se absorben y son fermentados en el colon generando gas y agua, lo que suele producir hinchazón y malestar intestinal. Ejemplos de FODMAP son la fructosa (monosacárido, en las frutas), la lactosa (disacárido, en la leche), los fructanos (oligosacáridos de fructosa, en cereales con gluten, ajo, cebolla, puerro o alcachofa), los galactanos (oligosacáridos de galactosa, en legumbres, soja, col, repollo o nueces) y polioles como el sorbitol, el manitol, el malitol, el maltitol o el xilitol, presentes en algunas frutas y en ciertos productos manufacturados como aditivos edulcorantes.

La dieta sin gluten en pacientes con síndrome de intestino irritable funciona, pero no tan bien como la dieta baja en FODMAP, tal vez porque al eliminar los cereales con gluten se eliminan los fructanos, pero no otros FODMAP.

Al comparar entre sí la enfermedad celíaca (EC), la sensibilidad al gluten no celíaca y el síndrome de intestino irritable se observan algunos rasgos comunes que expuso el Dr. Umberto Volta (Universidad de Bolonia, Italia). Las 3 tienen un componente genético multifactorial, las 3 llevan asociado un aumento de permeabilidad intestinal, las 3 implican cierta activación de la inmunidad innata y/o adaptativa y las 3 están influidas por factores ambientales que incluyen componentes de la dieta.

En la EC el gluten es el claro responsable. En la sensibilidad al gluten no celíaca se barajan el gluten, los FODMAP, los inhibidores de amilasa/tripsia (ATI, Amylase/Trypsin Inhibitors) o una combinación de todos ellos o de algún otro componente del trigo. Y en el síndrome de intestino irritable se pone el foco en los FODMAP.

Lo cierto es que los síntomas del intestino irritable, que están presentes en el 20-58% de los pacientes celíacos y hasta en el 85% de los pacientes con sensibilidad al gluten no celíaca desaparecen al hacer dieta sin gluten.

En cuanto a las manifestaciones extradigestivas asociadas, los problemas de piel, los problemas musculares y articulares y los trastornos neurológicos, que son comunes en EC, son las 3 principales manifestaciones no intestinales que se observan en la sensibilidad al gluten no celíaca. También la autoinmunidad.

Estos problemas, sin embargo, no son tan habituales en el síndrome de intestino irritable. Por ello, cuando existe duda entre sensibilidad al gluten no celíaca o síndrome de intestino irritable en pacientes que no son celíacos, la presencia de problemas de este tipo, como de piel por ejemplo, apuntarían más hacia una sensibilidad al gluten no celíaca.

Inmunodeficiencia y Autoinmunidad

El Dr. Alain Fischer (Hospital Necker de París, Francia) explicó que existen alrededor de 80 enfermedades autoinmunes que afectan, en conjunto, al 5-10% de la población y es más probable que se manifiesten en la edad adulta. Son de origen multifactorial, estando implicados múltiples factores genéticos y ambientales. Se deben a reacciones inmunológicas contra componentes del propio organismo, en las que pueden estar implicadas células B, células T o ambas. Los mecanismos desencadenantes se desconocen en la mayoría de los casos. Como posibles causas, históricamente se ha postulado el mimetismo molecular, según el cual proteínas de agentes infecciosos como los virus se asemejan a proteínas propias provocando una reacción cruzada del sistema inmune, o la alteración estructural de proteínas propias que provoca que sean identificadas como un agente extraño por las defensas.

Por su parte, las inmunodeficiencias primarias, representadas por más de 350 desórdenes monogénicos del sistema inmune, afectan en conjunto a 1 de cada 3.000 nacidos vivos. Según el registro francés CEDERY, iniciado en septiembre de 2013, de 3.687 pacientes registrados por padecer alguna inmunodeficiencia primaria, 903 sufren también alguna enfermedad autoinmune, lo que supone una prevalencia de autoinmunidad de casi el 25%, muy superior a la población general. En este caso no hay diferencias entre sexos (en población general las autoinmunes son más comunes en mujeres) y el riesgo de padecerlas no varía con la edad.

El riesgo de desarrollar una enfermedad autoinmune cuando se padece una inmunodeficiencia primaria es extremadamente alto para la citopenia, la anemia hemolítica, la trombocitopenia y la enfermedad inflamatoria intestinal en comparación con la población general.

¿Significa esto que las personas que sufren autoinmunidad tienen alguna mutación de base que afecta a la función inmunológica? Un estudio realizado con 80 niños afectados por el Síndrome de Evans ha detectado mutaciones en 52 de ellos (el 65%), que afectan a la función inmunológica interfiriendo en la función de las células T reguladoras, en la apoptosis y sobre todo provocando una sobreactivación de ciertas vías efectoras del sistema inmune. Un ejemplo es el gen IKZF1 (IKaros family Zinc Finger DNA binding protein 1), que al estar mutado provoca una proliferación mayor de células T, una mayor producción de inmunoglobulinas y una eosinofilia moderada.

En conclusión, la autoinmunidad y la inflamación representan un componente principal en las inmunodeficiencias primarias. En estos casos, son pocas las mutaciones genéticas implicadas en el proceso autoinmune, que se manifiesta mediante uno o varios mecanismos simultáneos. Por ello, las inmunodeficiencias primarias pueden ser un muy buen modelo para investigar la autoinmunidad.

Autor: Juan Ignacio Serrano Vela. Doctor en Biología.
Servicio de Investigación y Formación. Asociación de Celíacos y Sensibles al Gluten. Madrid.