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La ciudad italiana de Sorrento acogió en octubre la décimo novena edición del Congreso Internacional de Enfermedad Celíaca (ICDS) que organiza cada 2 años la Sociedad Internacional para el Estudio de la Enfermedad Celíaca (ISSCD), reunión científica a la que asistieron más de 500 participantes de todo el planeta.

Novedades en el diagnóstico

Estudio serológico

La Dra. Ilma Korponay-Szabo (Universidad de Debrecen, Hungría) repasó la historia del análisis serológico de anticuerpos, aprovechando que se ha cumplido el 50 aniversario del descubrimiento de los anticuerpos antireticulina en niños con enfermedad celíaca (EC). Los más utilizados en la actualidad son los anticuerpos antitransglutaminasa (TG2), que reconocen unos pocos epítopos conformacionales de esta enzima presente en el epitelio intestinal. El uso de la enzima TG2 recombinante humana en los métodos analíticos diseñados para detectar estos anticuerpos redujo notablemente los falsos positivos que se obtenían con los sustratos anteriormente utilizados, que provocaban uniones inespecíficas. Los anticuerpos de clase IgA predicen mejor la EC que los de clase IgG. Advirtió que la elevación en sangre de los anticuerpos anti-TG2 siendo negativos los anticuerpos antiendomisio (EMA) puede tener una causa diferente de la EC. Y la elevación de los anticuerpos antigliadina (AGA) o antipéptidos desamidados de gliadina (DGP) siendo negativos los anticuerpos anti-TG2 no es indicio claro de EC.

En cuanto al futuro de los anticuerpos, queda pendiente aumentar la sensibilidad en los casos de EC seronegativa y en la monitorización de la dieta sin gluten cuando se producen transgresiones. También está pendiente diseñar estrategias de diagnóstico no invasivas para los casos con niveles bajos de anticuerpos IgA anti-TG2, y falta desarrollar métodos de calibración que permitan comparar entre sí diferentes tests.

Estudio histológico

Sobre la histopatología, el Dr. Kamran Rostami (Universidad de Milton Keynes, Reino Unido) comentó que la subdivisión de la atrofia vellositaria (Marsh 3) en parcial (3a), subtotal (3b) y total (3c) no tiene ningún valor predictivo. Por otro lado, la apoptosis de los enterocitos es similar en las enteropatías con atrofia (Marsh 3) y sin atrofia (Marsh 1-2). Destacó también que la inflamación y la malabsorción aparecen antes que la lesión histológica, y recordó que no hay correlación entre la lesión histológica y las manifestaciones clínicas.

Diagnóstico sin biopsia en edad pediátrica

El diagnóstico en edad pediátrica fue abordado por el Dr. Steffen Husby (Hospital de Odense, Dinamarca), quien relató los criterios vigentes para el diagnóstico sin biopsia en niños y adolescentes, recalcando que falta conocer el porcentaje de casos con EC potencial entre quienes cumplen dichos criterios, ya que sólo serían identificados si se les realiza la biopsia y se evidencia la ausencia de enteropatía pese a tener niveles de anticuerpos IgA anti-TG2 en sangre 10 veces por encima de lo normal. Existe controversia sobre cómo proceder con los casos de EC potencial. Se asume que pueden seguir consumiendo gluten con normalidad mientras no presenten síntomas y sigan un control médico en espera de ver si finalmente desarrollan de manera activa la EC. El diagnóstico sin biopsia les avocaría a una dieta sin gluten de por vida. Los datos actuales muestran, no obstante, que el 99,4% de los casos de EC diagnosticados sin biopsia lo están correctamente.

Diagnóstico sin biopsia en edad adulta

El diagnóstico sin biopsia en adultos no está tan afianzado. La Dra. Fabiana Zingone (Hospital de Padua, Italia) indicó que en el caso de elaborarse un protocolo unificado para el diagnóstico sin biopsia en niños y adultos, quedarían excluidos el 3-5% de casos de EC que son seronegativos, los casos con déficit de IgA y los casos con tratamiento inmunosupresor. Realizar la biopsia tiene un coste económico, no siempre es bien tolerada, al ser invasiva implica riesgos, como el sangrado o los derivados de la sedación, y puede dar lugar a diagnósticos erróneos por cuestiones metodológicas (orientación de la muestra y demás). Omitir la biopsia, en cambio, conlleva el riesgo de prescribir dieta sin gluten a los casos con EC potencial y de pasar por alto problemas digestivos más graves, como otras enfermedades pépticas o el cáncer gástrico. A pesar de todo, esta estrategia ya se aplica en Finlandia desde 2018 y en Suecia desde 2020.

Diagnóstico en situaciones clínicas especiales

Atrofia vellositaria con anticuerpos negativos

La Dra. Analissa Schiepatti (Universidad de Pavia, Italia) comentó que hasta una cuarta parte de las personas con atrofia vellositaria duodenal y valores negativos de anticuerpos en sangre son erróneamente diagnosticadas de EC. Se estima que sólo el 36% de los casos de atrofia seronegativa corresponden a EC, siendo ésta a pesar de todo la principal causa de esta situación. El 12% es atribuible a fármacos como el antihipertensivo Olmesartán o a tratamientos inmunosupresores. En muchos casos se deben a infecciones intestinales y las atrofias son transitorias, mientras que en otros, menos frecuentes, son causadas por enfermedades como la enteropatía autoinmune o la inmunodeficiencia común variable, y por tumores de tipo linfoproliferativo que tienen mal pronóstico. En un 16% de los casos se desconoce la causa de la atrofia.

Anticuerpos positivos con mucosa duodenal normal

Cada vez es más frecuente encontrar casos con valores positivos de anticuerpos en sangre a niveles bajos, y algunos muestran una mucosa duodenal normal o con lesiones leves, sin atrofia, cuando se les realiza la biopsia, según expuso el Dr. Kalle Kurppa (Hospital de Tampere, Finlandia). En ocasiones es debido a que los anticuerpos que se encontraban algo elevados eran los anti-DGP, que son peores predictores de la EC que los anticuerpos anti-TG2. Pero en otras el hallazgo de una mucosa duodenal normal o con leves alteraciones coincide con la elevación de anticuerpos anti-TG2 en sangre. Esta situación es relativamente común en pacientes con dermatitis herpetiforme o con ataxia por gluten, a quienes se prescribe la dieta sin gluten a pesar de la ausencia de lesión intestinal. Pero también se da en personas sin estas patologías y en ellas se plantea la duda de si prescribir o no la dieta sin gluten. Generalmente la opción elegida depende de la presencia o no de síntomas, si no los hay se puede mantener una alimentación normal con gluten y hacer un seguimiento de los pacientes para ver cómo evolucionan.

Diagnóstico en pacientes que ya han iniciado la dieta sin gluten

En los casos con diagnóstico dudoso que ya se encuentran a dieta sin gluten el Dr. Peter Green (Universidad de Columbia, Nueva York, Estados Unidos) aconseja realizar en primer lugar el estudio genético HLA, descartándose la EC en los que resulte negativo. En los positivos, recomienda analizar anticuerpos en sangre y realizar la biopsia intestinal en los que presenten valores positivos. Los casos restantes, es decir, los que tienen predisposición genética (HLA positivo) y valores negativos de anticuerpos, tendrán que someterse a una prueba de provocación. Consiste en consumir al menos 3 gramos de gluten al día durante un mínimo de 2 semanas para valorar si se produce recaída clínica y repetir la analítica de sangre y la biopsia intestinal para así confirmar o descartar la EC. Este procedimiento es válido para personas que iniciaron la dieta sin gluten por su cuenta o cuyo diagnóstico está en duda por falta de pruebas, por resultados no concluyentes o por mala respuesta a la dieta sin gluten.

Prueba de provocación

La prueba de provocación, denominada ‘gluten challenge’ en inglés y ‘reto de gluten’ en ciertas zonas hispanohablantes, consiste en administrar de manera controlada una determinada cantidad de gluten durante un periodo corto de tiempo a personas que hacen dieta sin gluten. Se realiza para confirmar el diagnóstico de EC en pacientes con diagnóstico dudoso o que iniciaron la dieta por su cuenta, o bien en ensayos clínicos que requieren consumir gluten en alguna de sus fases.

En el primer caso, los periodos de provocación oscilan entre las 2 y las 12 semanas. No son bien tolerados por los pacientes, los síntomas se presentan en la primera semana y por ello es habitual que abandonen la prueba antes de concluirla. El hallazgo de nuevos biomarcadores que revelen la EC tras periodos de exposición al gluten inferiores a las dos semanas ha dado pie a investigar si se puede confirmar la EC con pruebas de provocación de 3 días o incluso de 1 día, según detalló el Dr. Jason Tie-Dyn (Universidad de Melbourne, Australia).

En la prueba de provocación de 3 días se analiza al 6º día la presencia en sangre de linfocitos T CD4+ de memoria, específicos de gluten, mediante la técnica de los tetrámeros o por ELISPOT, o bien la presencia de linfocitos T CD8+ por citometría de flujo. En la prueba de provocación de 1 día, se analiza la presencia de marcadores de inflamación en sangre como la interleuquina 2 (IL-2) a las 2-4 horas de la administración de gluten. En estas pruebas cortas de provocación no suelen presentarse síntomas, en todo caso náuseas o vómitos el primer día, que decaen en los siguientes días.

Precisamente los linfocitos T CD4+ específicos de gluten son células de memoria que permanecen en el intestino de las personas celíacas durante años, representan el 2% de todas las células T CD4+ presentes en la lamina propia intestinal y el 0,007% en sangre, donde se incrementa su porcentaje tras una ingesta de gluten de pocos días. Su estudio permite ahondar en la patogénesis de la EC, ya que al ser específicas de gluten permiten identificar los diferentes péptidos de esta proteína que resultan tóxicos, pero también son útiles para mejorar el diagnóstico, evaluar la eficacia de terapias farmacológicas en fases preclínicas o elegir las materias primas derivadas de cereales más seguras a la hora de elaborar productos sin gluten. Lo repasó la Dra. Carmen Gianfrani (Instituto de Bioquímica y Biología Celular de Nápoles, Italia).

En el caso de los ensayos clínicos, las pruebas de provocación suelen ser de 2 o de 6 semanas. En las pruebas de 2 semanas se administran entre 3 y 5,7 gramos de gluten al día, lo que permite detectar en el 75% de los casos la elevación de anticuerpos anti-TG2 y anti-DGP en sangre el día 28 tras el inicio de la prueba, es decir, a las 2 semanas de su conclusión. En las pruebas de provocación de 6 semanas se administran 3 gramos de gluten al día y la elevación de anticuerpos se detecta en el 16% de los casos al concluir. Para evitar la aparición de síntomas que obliguen a abandonar estas pruebas se opta por administrar dosis de gluten crecientes manteniendo una dieta baja en carbohidratos fermentables (FODMAP).

Enfermedad celíaca y COVID-19

Pocas novedades a este respecto, revisadas por el Dr. Benjamin Lebwohl (Universidad de Columbia, Nueva York, Estados Unidos). Tal vez lo más relevante es que la pandemia impulsó la implantación del diagnóstico de la EC sin biopsia en edad pediátrica en Australia y Nueva Zelanda, y en la edad adulta en Estados Unidos. En cuanto a la vacuna frente a COVID-19, es tan eficaz en población celiaca como en el resto a la hora de generar anticuerpos frente al virus, aunque falta por evaluar la protección mediada por células T que genera.

Presentaciones clínicas, enfermedades asociadas y complicaciones

En la sesión dedicada a repasar las diferentes formas de presentación de la EC y sus patologías asociadas el Dr. Raanan Shamir (Universidad de Tel Aviv, Israel) afirmó que tanto la incidencia como la prevalencia de la EC están aumentando, al igual que en otras enfermedades autoinmunes. Y las formas de presentación también han variado. Los cuadros clásicos de diarrea y retraso de crecimiento son ahora los menos frecuentes en la infancia. En los menores de 3 años destacan la diarrea y la distensión abdominal, y a partir de los 3 años el dolor abdominal y el déficit de hierro, con síntomas digestivos generales que tienden a ser menos frecuentes y menos severos a medida que aumenta la edad. Los niveles de anticuerpos anti-TG2 en sangre también decaen con la edad.

El Dr. Daniel Leffler (Hospital Beth Israel Deaconess de Boston, Estados Unidos) propuso la estratificación de los pacientes para un mejor tratamiento individualizado. En el momento del diagnóstico, los pacientes pueden presentar síntomas digestivos o extradigestivos, anticuerpos positivos o negativos y enteropatía con o sin atrofia. Una vez iniciada la dieta sin gluten, podemos diferenciar entre los que responden o no responden de forma favorable al tratamiento, ya sea por un mal cumplimiento de la dieta sin gluten, por una mayor sensibilidad a ingestas mínimas de gluten, por una recuperación lenta de la lesión intestinal, por presentar patologías asociadas o por alguna complicación seria. Estas clasificaciones que resultan útiles para realizar estudios también posibilitan el abordaje personalizado de los pacientes. Actualmente, el 20% de las personas con EC mantienen su enfermedad activa, el 30% hacen la dieta sin gluten y están bien, el 50% no se encuentran bien a pesar de la dieta sin gluten y menos del 4% sufren como complicación la EC refractaria.

Trastornos neurológicos

En relación con los problemas neurológicos asociados a la EC, el Dr. Nigel Hoggard (Universidad de Aberdeen, Reino Unido) diferencia dos grupos de pacientes, los que sufren daño en el cerebelo y experimentan problemas de movimiento, y los que presentan alteraciones en la sustancia blanca y padecen migrañas, confusión mental y trastornos cognitivos. La implicación del gluten en ambos grupos se vio por primera vez en 1994, observándose una mejoría de los síntomas al hacer dieta sin gluten en aquellos que mostraban elevación de anticuerpos antigliadina en sangre. Estos anticuerpos, no obstante, se encuentran elevados en el 10-12% de personas asintomáticas aparentemente sanas de la población general y se plantea la duda de si desarrollarán problemas neurológicos asociados al gluten en el futuro, el tiempo lo dirá.

Patología ósea

Sobre los problemas óseos habló el Dr. Julio Bai (Universidad del Salvador, Buenos Aires, Argentina). Se trata de raquitismo, osteoporosis, osteomalacia, fracturas y deformaciones, cuya vinculación con la EC se conoce desde la década de 1950. La construcción del hueso tiene lugar entre los 15 y los 25 años de edad. A partir de esa edad empieza a decaer y por tanto la dieta sin gluten nunca logrará restaurar por completo la densidad mineral ósea en las personas diagnosticadas con más de 25 años. El estudio de la densidad mineral ósea mediante DEXA (Dual Energy X-Ray Absorptiometry) en personas con EC activa (en el momento del diagnóstico), EC tratada (con dieta sin gluten) y EC asintomática revela que:

Son varios los factores que pueden alterar el equilibrio entre la formación y la resorción ósea, desde los determinantes genéticos hasta la composición de la microbiota intestinal, pasando por fenómenos de malabsorción, de autoinmunidad o del carácter local o sistémico de las reacciones inmunitarias. Por ejemplo, el déficit de calcio y de vitamina D provoca hiperparatioridismo, que promueve la resorción (destrucción) ósea mediante la liberación de parathormona desde la glándula paratiroides. Y la presencia de anticuerpos anti-TG2 podría interferir en la construcción del hueso, ya que la enzima TG2 es necesaria en dicho proceso.

Los pacientes con EC tienen más riesgo de sufrir fractura de cadera, y es más probable en los que manifestaron la EC con síntomas clásicos frente a los que tenían una EC subclínica. En ambos casos, el riesgo se normaliza con la dieta sin gluten y si no es así se recomienda analizar los niveles de calcio, vitamina D y partahormona en sangre. No hay recomendación sobre el uso de biofosfonatos en estos casos.

Trastornos metabólicos

Después del diagnóstico de la EC, el 6% de los menores y el 12% de los adultos suben de categoría en su Índice de Masa Corporal (IMC), tal como relató el Dr. Govind Makharia (Instituto de Ciencias Médicas, Nueva Delhi, India). Si el 15% presentaban enfermedad hepática en el momento del diagnóstico, la cifra se eleva al 29% tras el diagnóstico. Hay que tener en cuenta que el 3% de los casos con afectación hepática derivan en cirrosis. En el caso del síndrome metabólico, la cifra pasa del 4% en el momento del diagnóstico al 19% cuando ya está instaurada la dieta sin gluten. Estos pacientes ven incrementado en un 10% el riesgo de sufrir patología cardiovascular, y el riesgo de infarto se eleva hasta en un 11%.

En efecto, el 40% de las personas recién diagnosticadas de EC tienen un IMC por encima de 25, lo que indica que tienen sobrepeso o incluso obesidad, según el Dr. Chris Mulder (Centro Médico de la Universidad Vrije de Amsterdam, Países Bajos), por lo que el seguimiento de los pacientes persigue, entre otros aspectos, normalizar su peso, prevenir el sobrepeso y la obesidad, además de eliminar la fatiga y lograr la reparación de la lesión intestinal. Para verificar esto último recomienda repetir la biopsia intestinal en los pacientes que fueron diagnosticados con más de 40 años.

Enfermedad celíaca refractaria

La falta de respuesta a la dieta sin gluten puede deberse a un mal cumplimiento de la dieta, a una lenta respuesta a este tratamiento o a la presencia de alguna otra patología intestinal, como relató el Dr. Antonio Di Sabatino (Hospital de Pavia, Italia). Si no es así y se ha verificado que el diagnóstico inicial de EC es correcto, entonces puede sospecharse la EC refractaria, que se caracteriza por la persistencia atrofia de vellosidades y síntomas digestivos de malabsorción (diarrea, hipoalbuminemia), que en estados más avanzados y de peor pronóstico pueden ir acompañados de “síntomas b” (pérdida de peso, sudores nocturnos, fiebre intermitente) y atrofia del bazo. Los anticuerpos anti-TG2 y anti-EMA en sangre suelen ser negativos en estos casos.

Diabetes tipo 1

Según el Dr. Steffen Husby (Hospital de Odense, Dinamarca) la EC se manifiesta en el 12% de los casos de diabetes tipo 1, según datos de su país. La coexistencia de ambas patologías se atribuye a factores genéticos compartidos. La dieta sin gluten mejora el control glucémico en pacientes diabéticos con EC, pero no por ello está indicada la dieta sin gluten en pacientes diabéticos sin EC. Lo que sí se aconseja es realizar las pruebas de EC en pacientes con diabetes tipo 1 en los primeros 5 años tras el diagnóstico de la diabetes.

Enfermedad inflamatoria intestinal

En el caso de la enfermedad inflamatoria intestinal existe controversia sobre su posible asociación con la EC. Según expuso la Dra. Inés Pinto Sánchez (Universidad McMaster de Hamilton, Canadá), ambas patologías pueden presentarse con síntomas digestivos parecidos y están condicionadas por factores ambientales similares, como la microbiota intestinal o el triptófano, que es un modulador de la inmunidad. Sin embargo, el detonante, que en el caso de la EC es conocido, el gluten, no ha sido identificado en la enfermedad inflamatoria intestinal, que a pesar de ello puede provocar elevación de los anticuerpos específicos de la EC en sangre. La enfermedad de Crohn, además, puede llegar a causar lesión intestinal a la altura del duodeno.

Algunos estudios muestran que el riesgo de desarrollar enfermedad inflamatoria intestinal se multiplica por 10 en pacientes con EC, y el riesgo de manifestar la EC es dos veces y media superior en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, aunque otros estudios contradicen estos datos. Con todo, y a pesar de que la EC se manifiesta antes que la enfermedad inflamatoria intestinal en la mayoría de los casos en los que ambas coexisten, según se comentó durante el debate, por el momento no se recomienda investigar la enfermedad inflamatoria intestinal en pacientes con EC.

Síndrome de intestino irritable

En lo relativo al síndrome de intestino irritable (SII), la Dra. Annamaria Staiano (Universidad Federico II de Nápoles, Italia) comentó que más del 40% de la población en países desarrollados sufre trastornos digestivos funcionales, principalmente dolor abdominal. Entre ellos, serán minoría los que padezcan la EC, por lo que no hay recomendación de investigar la EC en personas que sufren estos síntomas, al menos en el ámbito de la pediatría. De hecho, pueden presentarse síntomas digestivos en niños con EC después del diagnóstico, cuando ya están a dieta sin gluten, se estima que el 18% sufrirán estreñimiento crónico y el 7% SII.

Seguimiento de la enfermedad celíaca

Claves para la recuperación

La Dra. Pilvi Laurikka (Universidad de Tampere, Finlandia) comenzó repasando los factores que influyen en el tiempo de recuperación de la lesión intestinal tras el diagnóstico de la EC. Uno de ellos es el estado clínico inicial. Los pacientes con más síntomas y signos de malabsorción, niveles de anticuerpos más elevados y lesiones histológicas más severas tardan más en recuperar la arquitectura vellositaria normal, que sigue alterada en el 32% de ellos tras 1 año de dieta sin gluten. Otro tiene que ver con lo estricta que sea la dieta sin gluten. Una alimentación normal con gluten supone la ingesta diaria de 10-20 gramos de gluten al día. Una alimentación sin gluten se considera segura si no se supera la ingesta de 50 miligramos de gluten diarios.

Sin embargo, el nivel de tolerancia al gluten es variable y el consumo de pequeñas cantidades de esta proteína puede tener un efecto en la salud de algunos pacientes. A pesar de ello, el límite de gluten permitido en los productos sin gluten, establecido en 20 miligramos de gluten por kg de producto, se considera tolerable y no se plantea reducirlo porque ello implicaría reducir también la oferta de productos sin gluten. Se estima que la atrofia de vellosidades persiste tras 1-2 años de dieta sin gluten en el 34% de los pacientes y en el 4-6% de los que llevan 8-10 años siguiendo esta dieta. El tercer factor es la edad al diagnóstico.

La persistencia de lesiones histológicas se asocia con un mayor riesgo de osteoporosis, EC refractaria o linfoma intestinal. La atrofia persistente en los primeros años tras el diagnóstico no implica consecuencias negativas para la salud en el futuro, pero sí las tiene si persiste durante más años. Incluso cuando la arquitectura vellositaria ya se ha reestablecido, pueden persistir alteraciones en la expresión de ciertos genes relacionados con la función inmunitaria, en comparación con sujetos sanos. De hecho, los pacientes que experimentan una recaída más evidente cuando se someten a una prueba de provocación de 2 semanas muestran indicadores de inflamación incluso antes de iniciar la prueba, lo que sugiere que la reparación de la lesión intestinal no siempre indica que la situación se haya normalizado.

Advirtió también sobre el coste psicológico que puede tener para los pacientes obsesionarse por lograr cuanto antes la reparación de su lesión intestinal, que les lleva a ser hipervigilantes con su alimentación y les genera una carga emocional que influye en su carácter y en su estado de ánimo.

Control de la enfermedad celíaca en pediatría

Sobre el protocolo más adecuado para realizar el seguimiento habló la Dra. Margreet Wessels (Hospital Rijnstate de Arnhem, Países Bajos), tras la reciente publicación de una guía pediátrica por un comité de expertos de la Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (ESPGHAN). Todos coinciden en que es necesario el seguimiento de los pacientes tras el diagnóstico de la EC, que debe ser realizado por médicos o bien por nutricionistas con experiencia en la EC, con al menos un control a los 3-6 meses del diagnóstico (incluso antes si es necesario) y después con controles cada 1-2 años tras el diagnóstico.

Lo que debe evaluarse en estas revisiones es la evolución de síntomas intestinales y extraintestinales, el crecimiento (peso y talla), los anticuerpos IgA anti-TG2 en sangre y cualquier parámetro analítico que estuviese alterado en el momento del diagnóstico. También la función tiroidea (TSH) y el estado de protección frente al virus de la hepatitis b, valorando administrar una dosis de recuerdo de la vacuna correspondiente si no es bueno. No es necesario evaluar la densidad mineral ósea, porque ésta se recupera con la dieta sin gluten en la edad pediátrica en caso de ser baja en el momento del diagnóstico. Cuando hay retraso de crecimiento que no se recupera tras 1-2 años de dieta sin gluten es necesario investigar otras causas de dicho retraso, con el apoyo de especialistas en endocrinología.

Para el control de la dieta sin gluten se sigue aconsejando el análisis de anticuerpos en sangre, pese a su baja capacidad para detectar transgresiones, a los cuestionarios dietéticos y a las revisiones de dieta. Aún no se incluye en la rutina de seguimiento el análisis de gluten en heces y orina a falta de más datos que permitan definir su uso e interpretación.

La persistencia de síntomas de intestino irritable a pesar de la dieta sin gluten no requiere acciones específicas por el hecho de padecer la EC y se tratarán de la misma manera que se hace en los casos sin EC. Si los síntomas sugieren intolerancia a la lactosa, no es necesario confirmarla con pruebas y se opta por ensayar temporalmente dieta sin lactosa. Y tampoco hay indicaciones sobre el cansancio, que se resuelve con la dieta sin gluten. Por otro lado, la suplementación con hierro, vitamina B9 o vitamina B12 está recomendada en los casos de anemia, ya que la dieta sin gluten tarda tiempo en reestablecer su absorción normal.

La persistencia de anticuerpos IgA anti-TG2 en sangre tras 6-12 meses de dieta sin gluten requiere revisar si la dieta sin gluten es correcta, verificando también que los tests empleados en los sucesivos controles analíticos sean de la misma casa comercial para que los resultados sean comparables. La biopsia en estos casos solo se aconseja si existen dudas sobre el diagnóstico inicial o se sospecha alguna otra patología digestiva. Para ello es necesaria una prueba de provocación, previa confirmación de que existe predisposición genética con el estudio HLA. La pauta de provocación en pediatría se extiende por un periodo máximo de 1 año y consiste en administrar 10-15 gramos de gluten al día con controles clínicos y analíticos en los meses 1, 3, 6, 9 y 12 tras su inicio. Si transcurridos 12 meses no se ha producido recaída, se mantendrá entonces una alimentación normal con gluten con controles anuales, que se adelantarán si se presentan síntomas.

Se aconseja igualmente evaluar la calidad de vida mediante cuestionarios validados, y todas las pautas indicadas anteriormente son aplicables también a los casos de EC con diabetes tipo 1 y con déficit de IgA, con la salvedad de que en estos últimos los anticuerpos que se analizarán son los de clase IgG.

Prebióticos, probióticos y suplementos

En cuanto a la administración de prebióticos, probióticos y suplementos para tratar la EC, el Dr. Giacomo Caio (Hospital St. Orsola-Malpighi de Bolonia, Italia) comentó que en Estados Unidos el 20-25% de los pacientes con EC recurren a algún tratamiento para aliviar sus síntomas, prebióticos en el 60% de los casos, y un 32% consumen probióticos para ayudar a la digestión de posibles trazas de gluten. Hay varias cepas del género Bifidobacterium (B. longum ES1, B. bifidum ES2, B. animalis A2) y otras que han demostrado su capacidad para reducir marcadores de inflamación inducidos por el gluten en experimentos de laboratorio y con ratones. Sin embargo, los ensayos realizados con humanos ofrecen resultados contradictorios, tal vez por limitaciones metodológicas relacionadas con las cepas empleadas, los tiempos de administración, los objetivos marcados en cada estudio o los cuestionarios utilizados para evaluar la variación en los síntomas. En cuanto a prebióticos como la inulina, sí pueden ser una ayuda realista a la dieta sin gluten. La suplementación con vitaminas y minerales, en cambio, no se ve necesaria de manera general, ya que la dieta sin gluten resuelve cualquier carencia, sobre todo si incluye probióticos, prebióticos y micronutrientes.

Índice de mortalidad

El riesgo de mortalidad asociado a la EC fue presentado por el Dr. Federico Biagi (Policlínico San Mateo de Pavia, Italia), quien indicó que hace 100 años el 30% de las personas con EC morían de forma prematura, la mayoría en los primeros 3 años tras el diagnóstico. En la actualidad el panorama ha cambiado. Los resultados de los numerosos estudios realizados al respecto son muy dispares y sólo dos obtienen una cifra casi idéntica, concluyen que el riesgo de mortalidad asociado a la EC es ligeramente superior al de la población general, incrementándose en un 20-21%. Dicho riesgo está influido por factores como la edad y la situación clínica del paciente en el momento del diagnóstico, la demora en el diagnóstico y el grado de cumplimiento de la dieta sin gluten. Las complicaciones son más probables en pacientes que presentaban un cuadro clínico clásico de malabsorción (diarrea, pérdida de peso, retraso de crecimiento) y suelen presentarse en los primeros 5 años tras el diagnóstico, las más graves la EC refractaria y el linfoma, que tienen mal pronóstico.

Adherencia a la dieta sin gluten

¿Cuánto gluten es demasiado gluten?

Los productos aptos para celíacos admiten, en la mayoría de los países en los que está regulado, como Estados Unidos, Canadá o los integrantes de la Unión Europea, hasta 20 miligramos de gluten por kg de producto (20 partes por millón, ppm). Algunos son más estrictos y establecen el límite máximo en 10 ppm (Argentina) o incluso en 3 ppm (Australia, Chile). Lo cierto es que sigue en pie la pregunta de qué cantidad de gluten es realmente dañina. El Dr. Luca Elli (Universidad de Milán, Italia) comentó que el 15-20% de las personas con EC no siguen la dieta sin gluten de manera correcta, y cuando se analizan las heces de las personas que hacen dieta sin gluten se detecta esta proteína en el 30% de los casos. Un estudio de este investigador evaluó el estado de salud de 68 pacientes que de manera voluntaria consumían gluten de manera ocasional y llevaban de media 20 años haciendo la dieta sin gluten. Los resultados mostraron que 23 de ellos (el 33%) estaban asintomáticos y no presentaban elevación de anticuerpos en sangre ni lesión intestinal. Tampoco sufrían complicaciones atribuibles a la ingesta de gluten.

Estudios de este tipo vienen a confirmar que cantidades similares de gluten pueden tener consecuencias diferentes en distintos pacientes. En efecto, la ingesta de cantidades relevantes de gluten no resulta dañina en algunos pacientes mientras que para otros la ingesta de cantidades insignificantes de gluten sí tiene consecuencias. Hay casos extremos, como el presentado por el Dr. Nick Trott (Hospital Royal Hallamshire de Sheffield, Reino Unido) sobre un paciente en el que la ingesta de tan solo 1 miligramo de gluten al día, presente en las obleas para la comunión, era suficiente para mantener la atrofia de vellosidades después de 2 años de dieta sin gluten.

En general, como indicó el Dr. Daniel Leffler (Hospital Beth Israel Deaconess de Boston, Estados Unidos), para que haya daño histológico es necesario un consumo habitual de gluten, y el consumo ocasional no suele provocar elevación de anticuerpos en sangre. No obstante, también está demostrado que el consumo ocasional de pequeñas cantidades de gluten puede llegar a provocar atrofia de vellosidades, según expuso el Dr. Alfonso Rodríguez Herrera (Hospital de Saint Luke, Kilkenny, Irlanda), quien aseguró que el resultado negativo en gluten en 3 muestras de orina obtenidas en una misma semana cada 6 meses garantiza una mucosa intestinal normal en el 94% de los casos.

Análisis de gluten en heces y orina

Sobre el análisis de péptidos inmunogénicos de gluten (GIP, Gluten Immunogenic Peptides) en heces u orina para el control de la dieta sin gluten profundizó el Dr. Julio Bai (Universidad del Salvador, Buenos Aires, Argentina). La presencia de gluten en las heces puede ser detectada a los 3-4 días tras la ingesta mediante enzimoinmunoensayo (ELISA, Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay) o mediante inmunoensayo de flujo lateral (LFIA, Lateral Flow Immuno Assay). En orina, el periodo de detección es más corto, de 6 a 24 horas tras la ingesta, mediante test rápido LFIA. La persistencia de daño intestinal depende de la frecuencia de consumo de gluten, de la cantidad ingerida y de la sensibilidad propia de cada paciente. La ingesta de 1 miligramo de gluten al día es tolerada por todos los pacientes, 50 mg al día generan ya problemas en el 20-50% de los casos y el consumo de 100 mg diarios es dañino para todos los pacientes. El problema es saber qué cantidad de gluten detectado en heces o en orina es reflejo de una ingesta suficientemente importante para generar daño intestinal. En el caso de las heces se ha establecido que el hallazgo de más de 0,64 microgramos de gluten por gramo de heces en dos muestras consecutivas obtenidas en una misma semana predice la existencia de atrofia vellositaria con plena certeza.

Sensibilidad al gluten/trigo no celíaca

La mayoría de los pacientes con síntomas compatibles con el síndrome de intestino irritable (SII) muestran signos de alergia atípica a alimentos no mediada por inmunoglobulina E (IgE), evidenciada por inflamación duodenal y rectal. Es por ello que el Dr. Antonio Carroccio (Universidad de Palermo, Italia) propone abordar el estudio de la sensibilidad al gluten/trigo no celíaca (SGNC) como una alergia. Entre las personas afectadas por SGNC hay una mayor proporción de enfermedades autoinmunes (25%) y de autoanticuerpos  (60%).

La SGNC actualmente está definida como una reacción adversa al gluten o a otros componentes del trigo (fructanos, inhibidores de amilasa-tripsina) en pacientes en los que se ha descartado la EC y la alergia al gluten/trigo que mejoran o resuelven sus síntomas digestivos al hacer la dieta sin gluten. Desde el punto de vista clínico los síntomas digestivos que sufren los pacientes con EC, SGNC y SII son similares y en todos los casos pueden mejorar con la dieta sin gluten. El criterio de mejoría utilizado, según el Dr. Umberto Volta (Universidad de Bolonia, Italia), consiste en reducir en un 30% la severidad de al menos 1 de los 3 síntomas identificados por el paciente como los más relevantes en un cuestionario de valoración clínica diseñado para este propósito.

No existen pruebas específicas para diagnosticar la SGNC, pero hay diversos biomarcadores (AGA, sCD14, FABP2, CXCL10) que, una vez que ha sido descartada la EC, pueden inclinar la balanza hacia la SGNC ya que son indicadores de una activación inmunitaria sistémica y de un daño celular a nivel intestinal que no se da en el SII. La mayor prevalencia de enfermedades autoinmunes en pacientes con sospecha de SGNC también es un dato a tener en cuenta de cara a decidir entre SGNC y SII una vez ha sido descartada la EC. La detección en sangre de anticuerpos de clase IgM contra los péptidos de gluten p57-89 (presente en la gliadina alfa 2) y p31-43 (en la gliadina alfa 9) también apuntan al papel de esta proteína y sugieren una SGNC.

La estrategia diagnóstica es, en cualquier caso, complicada y pasa por hacer un ensayo doble-ciego controlado con placebo ante una sospecha fundada de SGNC después de haber descartado la EC y la alergia al trigo. Este ensayo se aplicaría a los pacientes en los que se evidenciase una mejoría en los síntomas tras realizar una dieta estricta sin gluten durante 6 semanas. Consistiría en mantener la dieta sin gluten administrando de manera camuflada una determinada cantidad diaria de gluten o placebo durante la semana 1 del ensayo y después la sustancia contraria (placebo o gluten) durante la semana 3. La segunda semana se considera “semana de lavado”, es decir, la dieta sin gluten no incluiría la administración de gluten ni de placebo. La evolución de los síntomas durante el ensayo indicaría si el gluten afecta o no.

El papel de los carbohidratos fermentables (FODMAP) en la SGNC fue expuesto por el Dr. Peter Gibbson (Universidad Monash de Melbourne, Australia). Antes recordó los diversos nombres con los que se designa esta entidad: Sensibilidad al Gluten No Celíaca (NCGS, Non Celiac Gluten Sensitivity), Sensibilidad al Trigo No Celíaca (NCWS, Non Celiac Wheat Sensitivity), Sensibilidad a Proteínas de Trigo No Celíaca (NCWPS, Non Celiac Wheat Proteins Sensitivity) o Personas que Evitan el Gluten (PWAG, People Who Avoid Gluten).

Las dietas bajas en FODMAP se diseñaron para tratar los síntomas del SII y el esquema propuesto consiste en reducir la ingesta de FODMAP durante 4-8 semanas y reintroducirlos en las 6-10 semanas siguientes, adaptando después la alimentación a cada caso particular, ya que se pueden observar picos sintomáticos cuando se supera el límite de tolerancia de cada paciente. Los síntomas se atribuyen a una hipersensibilidad visceral a ciertos carbohidratos fermentables. Trasladado a la SGNC, la dieta baja en FODMAP puede resultar de utilidad en aquellos pacientes con sospecha de SGNC que no mejoran del todo cuando restringen el gluten (trigo) en su alimentación.

Futuros tratamientos para la enfermedad celíaca

Modelos animales

Los animales de experimentación son fundamentales para el estudio de las enfermedades. La EC, tal como la conocemos en humanos, no existe en animales y por ello es necesario desarrollar un ‘modelo animal’ en el que se pueda simular el proceso patogénico de la EC humana, caracterizada por la pérdida de tolerancia oral frente a proteínas alimentarias como el gluten, la activación de la enzima transglutaminasa tisular (TG2), la sobreexpresión de interleuquina 15 (IL-15), la activación de células T CD4+ específicas de gluten productoras de interferón gamma (IFNg) e interleuquina 21 (IL-21) o la producción alterada de ligandos para los receptores de hidrocarburos aromáticos por parte de la microbiota intestinal, tal como explicó la Dra. Valarie Abadie (Universidad de Chicago, Estados Unidos).

El modelo animal más avanzado para el estudio de la EC se ha desarrollado con ratones, pese a que tienen un sistema digestivo con notables diferencias respecto del humano, como es el diferente pH de su estómago, el tiempo de tránsito intestinal, más rápido en ratones, las zonas de absorción de nutrientes, que en ratones se concentran en el íleon, o la fisiología general de su tubo digestivo. El modelo expresa las proteínas humanas de riesgo HLA-DQ8 y sufre atrofia de vellosidades intestinales en respuesta al consumo de gluten, previa activación de la enzima TG2 y producción de IL-15. Este tipo de modelos resulta muy útil para conocer en profundidad los mecanismos inmunopatogénicos de la EC y también para ensayar tratamientos contra la EC.

Inhibición de la enzima transglutaminasa tisular (TG2)

La enzima TG2 modifica químicamente los fragmentos proteicos derivados de la digestión parcial del gluten generando péptidos desamidados de gluten que son más fácilmente reconocidos por las proteínas HLA-DQ2 y HLA-DQ8 que sus versiones nativas, por lo que resultan más tóxicos para las personas con EC. La enzima TG2 se mantiene inactiva gracias a una conformación estructural estabilizada por puentes disulfuro que se rompen en presencia de calcio. La teoría dice que son necesarias concentraciones de calcio de 1 milimolar (mM) para que eso ocurra, pero el Dr. Chaitan Koshla (Universidad de Stanford, Estados Unidos) aseguró que puede actuar sobre el gluten con concentraciones de calcio muy inferiores, de micromolar, y que ciertos receptores y correceptores de las células presentadoras de antígenos pueden favorecer esa acción. Para él, la TG2 es más un cofactor que una enzima, que adquiere propiedades estructurales especiales cuando se une a los péptidos de gluten. Sus investigaciones van encaminadas a impedir la unión entre el gluten y la TG2 para evitar el desarrollo de la EC.

Terapia oral con enzimas glutenasas

El Dr. Jack Syage (ImmunogenX, Newport Beach, Estados Unidos) ensaya en su compañía el fármaco IMGX003, conocido también como Latiglutenasa, consistente en una combinación de enzimas que degradan gluten tras su administración por vía oral. El último ensayo realizado con pacientes, en fase 2, consistía en administrar 2 gramos de gluten al día junto con el fármaco o un placebo durante 6 semanas. El fármaco demostró su capacidad para reducir el daño intestinal y el aumento de linfocitos intraepiteliales respecto del placebo. Además, lograba atenuar o impedir la aparición de síntomas y mantener estables, o incluso mejorar, los parámetros serológicos. El análisis de gluten en orina confirmaba la degradación del gluten.

Anticuerpos contra la IL-15

El fármaco Ordesekimab, también denominado PRV-015 (antes AMG-714), es un anticuerpo monoclonal dirigido contra la IL-15 que se ha ensayado en fase 2 en dos estudios: en uno se administraba el fármaco o un placebo a pacientes que consumieron de 2 a 4 gramos de gluten al día durante 10 semanas y en el otro se les administró el fármaco o el placebo mientras mantenían su dieta sin gluten habitual, con las posibles ingestas accidentales. No fue capaz de prevenir el daño intestinal en el primer grupo y sí se observó alguna diferencia en el segundo, según expuso el Dr. Douglas Jacobstein, de la compañía Provention Bio (Lebanon, Estados Unidos). En este momento está a punto de concluir un nuevo ensayo en fase 2.

Por otro lado, el anticuerpo monoclonal humanizado IgG1k, bautizado como CALY-002 y también dirigido contra la IL-15, se ha ensayado en fase 1 en pacientes con EC y con esofagitis eosinofílica, mostrando un efecto inesperado sobre las células NK circulantes, cuyo número se reduce tras el tratamiento. Lo presentó el Dr. Jos Houbiers, de la compañía Calypso Biotech (Ginebra, Suiza).

Inducción de tolerancia inmunológica

El Dr. Ciaran Kelly (Hospital Beth Israel Deaconess de Boston, Estados Unidos) explicó el objetivo de estas terapias, que es evitar, bloquear o revertir la activación de células T CD4+ reactivas frente al gluten. La vacuna NexVax2 forma parte de la primera generación de fármacos en esta estrategia terapéutica que consistía en administrar por vía intradérmica pequeñas dosis proteicas de gluten. Se abandonó tras concluir los ensayos en fase 2. Una nueva generación de fármacos inmunomoduladores se basa en la administración intravenosa de nanopartículas que contienen pequeños fragmentos de gluten y que viajan a los centros de control inmunológico, donde el gluten es capturado por células presentadoras de antígeno que inducen una respuesta inmunitaria que en vez de ser reactiva frente al gluten es tolerante frente al gluten. Uno de ellos, TAK-101, se ha ensayado en fase 2 y se dirige al bazo, demostrando su capacidad para reducir el número de células reactivas CD4 y CD8, pero no el aumento de linfocitos intraepiteliales. Otro, KAN-101, se ha ensayado en fase 1 logrando reducir la reactividad de células T y los niveles de IL-2 en sangre.

Prevención de la enfermedad celíaca

La prevención de una enfermedad puede ser primaria, secundaria o terciaria. Cuando se habla de prevención en términos generales se está haciendo alusión a la prevención primaria, que persigue evitar que la enfermedad se manifieste. La prevención secundaria tendría como objetivo revertir la enfermedad y la terciaria evitar complicaciones. En el caso de la EC, evitar el gluten como medida de prevención primaria es prácticamente imposible, por lo que se busca incidir en otros factores que han demostrado su vinculación con el desarrollo de la enfermedad, como el uso de antibióticos, las infecciones intestinales, la microbiota intestinal o la alimentación en los primeros dos años de vida, especialmente la cantidad de gluten ingerida. Lo expusieron el Dr. Stefano Guadalini (Universidad de Chicago, Estados Unidos) y el Dr. Joseph Murray (Clínica Mayo, Rochester, Estados Unidos), que como curiosidad comentaron que los pacientes con EC muestran niveles elevados de ciertas citoquinas en sangre incluso antes de la introducción de gluten en su dieta cuando son bebés.

Esto último indica, en palabras del Dr. Luigi Greco (Universidad Federico II de Nápoles, Italia), que existe un estado de inflamación previo a la introducción del gluten en la dieta y por tanto independiente de esta proteína. En relación con la alimentación infantil, lo que sí se sabe es que la lactancia materna o la edad a la que se introducen los cereales con gluten en la alimentación del bebé no previenen la EC como se pensaba hace unos años, simplemente retrasan la edad a la que se manifiesta. Únicamente la cantidad de gluten que se consume en los primeros 36 meses de vida sí parece influir en el riesgo de desarrollo de la EC en bebés con predisposición genética y sería por ahora el único factor sobre el que incidir.

Microbiota intestinal

En cuanto a la microbiota intestinal, la Dra. Elena Verdu (Universidad McMaster de Hamilton, Canadá) destacó que los microorganismos intestinales de las personas con EC procesan el gluten de manera diferente y tienen también alterado tanto el metabolismo del triptófano como la producción de ligandos para los receptores de hidrocarburos aromáticos (AhR, Aril hidrocarbon receptors) cuando la enfermedad está activa, elementos que influyen y condicionan el tipo de respuesta inmunitaria a nivel intestinal.

Infecciones intestinales

Sobre el papel de las infecciones intestinales habló el Dr. Ketil Stordal (Hospital Ostfold de Gralum, Noruega), quien destacó la mayor frecuencia de infecciones en los casos que después desarrollan la EC, relevantes si se producen en los primeros 18 meses de vida. Lo que no está claro es si el mayor índice de infección entre los que luego desarrollan la EC se debe a que se trata de personas más vulnerables a la infección o a que realmente las infecciones favorecen el desarrollo de la EC. El caso del rotavirus, uno de los más estudiados, muestra que la vacunación previene la gastroenteritis pero no evita la infección, por lo que probablemente tampoco previene el desarrollo de la EC. Se trata de un virus que causa 120.000 muertes cada año en el mundo. La vacunación reduce la hospitalización en un 59% y la mortalidad en un 36%. Lo ideal sería lograr la erradicación del virus de la población, como en el caso de la polio, pero eso es muy difícil de lograr.

La diabetes tipo 1 como modelo de prevención

El Dr. Francisco León (Provention Bio, Lebanon, Estados Unidos) dedicó su intervención a establecer un paralelismo entre la EC y la diabetes tipo 1 de cara a la prevención, al tratarse de dos patologías prácticamente idénticas en lo que se refiere al mecanismo inmunológico que tiene lugar en ellas. Diversos virus se vinculan con el debut de la diabetes tipo 1, como el enterovirus, el rotavirus, el virus de la gripe, del sarampión o de la rubeola, y también el SARS-CoV-2. La diabetes se desarrolla en 3 etapas y la primera de ellas, caracterizada por la elevación en sangre de anticuerpos específicos antes de que se haya manifestado ningún síntoma, supone ya un camino sin retorno. Los grandes estudios poblaciones que se han llevado a cabo para conocer mejor esta enfermedad (ASK, Fr1da, DAYSY, TEDDY) han permitido conocer que el 22% de los pacientes con diabetes tipo 1 tienen algún familiar afectado por la enfermedad, y que en Estados Unidos 300.000 ciudadanos tienen predisposición a desarrollar la diabetes tipo 1, por presentar 1 anticuerpo específico en sangre, y que 200.000 habitantes del país se encuentran ya en riesgo de manifestar clínicamente la enfermedad, por tener elevados en sangre al menos 2 anticuerpos específicos.

Los enterovirus son los causantes de la mayoría de las infecciones víricas intestinales en la infancia, que además son crónicas porque el virus no llega nunca a ser eliminado. Uno de sus representantes, el Coxsackievirus b, se ha vinculado recientemente con el desarrollo de la diabetes tipo 1. Se ha comprobado que el 50-60% de los menores con diabetes tipo 1 habían sufrido una infección por enterovirus previa al desarrollo de la diabetes tipo 1. Y más llamativo es el hecho de que el riesgo de desarrollar diabetes tipo 1 se reduce a la mitad en los hijos de madres que sufrieron la infección por enterovirus antes del embarazo.

Estos datos sugieren que sería posible prevenir la diabetes tipo 1 si se previene la infección por enterovirus y para ello se están ensayando estrategias de vacunación contra este enterovirus. En el caso de la EC también existe vinculación entre la infección por enterovirus y el posterior desarrollo de la EC, especialmente si se combinan dos factores: la infección y una ingesta elevada de gluten, por lo que la estrategia de vacunación frente al enterovirus podría igualmente ser positiva en la prevención de la EC.

Y para concluir

Como cierre de este intenso Simposio, el Dr. Ludvig Sollid (Universidad de Oslo, Noruega) acudió a la raíz inmunológica de la EC y planteó con la sencillez conceptual que le caracteriza ciertas ideas. Una es que la EC no se debe a una falta de regulación mediada por células T, sino que es una verdadera reacción inmunitaria frente al gluten. Otra es que es importante diferenciar bien entre disparador (trigger) y conductor (driver) de la EC. Habitualmente se habla del gluten como el factor desencadenante (trigger) de la EC, mientras que sugiere considerar esta proteína más como un agente conductor (driver) dado que la EC, una vez disparada, se activa y se inactiva según el gluten esté o no esté presente en la dieta. Los verdaderos triggers son los factores que desencadenan la EC y entre ellos se incluyen las infecciones intestinales y cualquier otro factor que pueda provocar la ruptura de la tolerancia inmunológica del gluten, entre los que puede estar incluido el propio gluten (en este caso también sería un disparador). Los drivers serían los factores que mantienen y perpetúan la enfermedad, y en esto el gluten es indiscutible.

Siendo así, las estrategias de prevención de la EC pueden no funcionar si se actúa sobre los triggers, como por ejemplo vacunar frente a determinados virus intestinales, porque otros factores disparadores pueden estar también implicados. Como alternativa, está la opción de evitar que el gluten resulte inmunogénico (aquí entraría la terapia oral con enzimas o el bloqueo de la enzima TG2) o de abortar o impedir la respuesta inmunitaria reactiva frente al gluten, que es lo que persiguen las terapias de inmunomodulación.

Autor: Juan Ignacio Serrano Vela. Doctor en Biología. Servicio de Investigación y Formación de la Asociación.