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El Servicio de Inmunología del Hospital Vall d’Hebron de Barcelona celebró el pasado 8 de abril la segunda edición de este curso de formación sobre enfermedad celíaca dirigido a estudiantes y profesionales de medicina y de análisis clínicos. Relatamos a continuación lo más destacado de cada ponencia.

Definición y fisiopatogenia
Dra. Romina Dieli Crimi. Hospital Vall d`Hebron, Barcelona.

La definición actual de la enfermedad celíaca, publicada en 2012, recoge algunas de las particularidades de la patogenia de la enfermedad celíaca. Se trata de un desorden sistémico con base inmunológica desencadenado por la ingesta de gluten en personas con una predisposición genética. Se caracteriza por una combinación variable de manifestaciones clínicas asociadas al consumo de alimentos con gluten, por la elevación en sangre de autoanticuerpos específicos (antitransglutaminasa y antiendomisio), por una lesión intestinal variable en el duodeno y por la presencia de al menos una de las dos variantes de riesgo: HLA-DQ2 ó HLA-DQ8.

La presencia en el intestino de fragmentos de gluten sin digerir (gliadinas), una permeabilidad aumentada en el epitelio intestinal, la acción de la enzima transglutaminasa sobre las gliadinas y la expresión de proteínas HLA DQ2 o DQ8 en la superficie de células presentadoras de antígeno, como las células dendríticas, los macrófagos o los linfocitos B, son clave en el proceso patogénico. Sin embargo, quedan incógnitas por descifrar, ya que muchos individuos reúnen todos estos ingredientes y sin embargo no padecen la enfermedad.

Diagnóstico de laboratorio y futuras perspectivas
Dra. Mª Teresa Sanz Martínez. Hospital Vall d`Hebron, Barcelona.

Las pruebas de laboratorio en las que se apoya el diagnóstico consisten fundamentalmente en el análisis de anticuerpos específicos de enfermedad celíaca en sangre. Los más utilizados en la actualidad son los anticuerpos IgA antitransglutaminasa (test de elección en casos de sospecha), IgA antiendomisio (test de confirmación en casos dudosos) e IgA o IgG antipéptidos desamidados de gliadina (test de apoyo en el caso de bebés o en pacientes con déficit de IgA).

Que se emplee uno u otro depende de cada laboratorio y de los índices de sensibilidad y especificidad de cada test, que varían según el grupo de población al que se aplican. Aplicados a población de riesgo, el test más sensible es IgA antitransglutaminasa, es decir, el que mayor capacidad tiene para detectar casos de enfermedad celíaca. Se puede complementar con IgA antiendomisio, el más específico de todos, para confirmar resultados dudosos. En el caso de bebés y en pacientes con déficit de IgA el idóneo es IgG antipéptidos desamidados de gliadina, cuyos valores de sensibilidad y especificidad son equiparables a IgA antitransglutaminasa.

Por otro lado, el estudio de los linfocitos intraepiteliales mediante citometría de flujo a partir de las biopsias duodenales, técnica recomendada en el nuevo protocolo del Ministerio de Sanidad para casos dudosos, ayuda a identificar diferentes subtipos de estas células cuya elevación es característica de la enfermedad celíaca, y también ayuda al diagnóstico de la enfermedad celíaca refractaria.

Los linfocitos intraepiteliales en sujetos sanos poseen mayoritariamente los marcadores proteicos CD3 y CD8 en su superficie, con predominio de las cadenas alfa y beta en sus receptores. En sujetos celíacos aumentan notablemente los linfocitos cuyos receptores contienen las cadenas gamma y delta. Y en enfermedad celíaca refractaria no se detectan los marcadores CD3 ni CD8 en superficie, aunque los complejos proteicos CD3 tienen una localización intracelular, encontrándose en el citoplasma.

Fuera ya de la rutina se investigan nuevas pruebas que mejoren la fiabilidad de las analíticas de sangre para el diagnóstico de la enfermedad celíaca, especialmente útiles en pacientes que hacen dieta sin gluten sin un diagnóstico previo o con un diagnóstico dudoso. Son dos y están encaminadas a detectar la activación inmunológica característica de la enfermedad celíaca tras una breve reintroducción del gluten en la dieta (prueba de provocación), de tan sólo 3 días.

La técnica ELISPOT permite detectar la activación de linfocitos en respuesta al gluten midiendo la producción de un potente marcador de inflamación: el interferón gamma (IFN-g). Para ello, es necesario extraer una muestra de sangre tras la prueba de provocación, aislar linfocitos y ponerlos en contacto con gliadinas en el laboratorio. Sólo los pacientes celíacos poseen linfocitos capaces de activarse y liberar IFN-g cuando entran en contacto con gluten.

Por su parte, el test de activación de tetrámeros, que también requiere extracción de sangre y aislamiento de linfocitos tras la prueba de provocación, emplea unos tetrámeros artificiales consistentes en 4 moléculas HLA acopladas a péptidos desamidados de gliadina para evaluar si son reconocidos por linfocitos específicos a través de su receptor (TCR). Estos linfocitos sólo están presentes si el paciente es celíaco y pueden detectarse por citometría de flujo.

Importancia de la genética en enfermedad celíaca
Dr. Juan Ignacio Serrano Vela. Asociación de Celíacos y Sensibles al Gluten, Madrid.

El principal componente genético de la enfermedad celíaca se localiza en los genes HLA DQA1 y DQB1, concretamente en las variantes de estos genes que, combinadas, dan lugar a las proteínas HLA DQ2 y DQ8. Así, la proteína DQ2 resulta de la combinación de los alelos DQA1*05 y DB1*02, mientras que la proteína DQ8 es fruto de la combinación de los alelos DQA1*03 y DQB1*03:02. No obstante, estos genes HLA no representan ni la mitad de la base genética de la enfermedad, es resto es aún desconocido.

Teniendo en cuenta que las proteínas DQ2 y DQ8 están presentes en la práctica totalidad de las personas celíacas, pero también en algo más del 30% de la población sana, el estudio genético tiene poco valor cuando el resultado es positivo, porque no implica que el paciente sea celíaco o que vaya a serlo en el futuro. Sin embargo, cuando el resultado es negativo, sí se puede afirmar casi con total certeza que el paciente no es celíaco y no lo será nunca. De ahí se deriva el elevado valor predictivo negativo del estudio genético.

El estudio genético es necesario para realizar el diagnóstico sin biopsia en niños y adolescentes que cumplan una serie de requisitos adicionales, y se recomienda realizarlo en familiares de pacientes celíacos para descartar la enfermedad si el resultado es negativo y así evitar los controles analíticos periódicos a los que deben someterse.

También es una prueba aconsejable si el diagnóstico dudoso, como pueden ser los casos de atrofia de vellosidades en ausencia de anticuerpos en sangre (atrofia seronegativa), los casos con linfocitosis intraepitelial sin atrofia (lesión Marsh 1) o los casos en los que no hay una buena respuesta clínica a la dieta sin gluten.

Además, es útil en pacientes que han iniciado la dieta sin gluten sin un diagnóstico previo o en aquellos con sospecha de sensibilidad al gluten no celíaca. Un resultado negativo excluye la enfermedad celíaca y por tanto hace innecesaria la prueba de provocación si el único fin de esta reintroducción del gluten es realizar una biopsia.

Por último, en los informes con el resultado del estudio genético es necesario indicar si se han detectado las proteínas de riesgo HLA DQ2 ó DQ8, y en caso de que no, habría que especificar si está presente alguno de los alelos que conforman la proteína DQ2, es decir, DQA1*05 o DQB1*02, ya que su presencia aislada es compatible con la enfermedad y no permitiría descartarla al 100%.

Si la técnica de análisis empleada lo permite, es interesante indicar la carga genética del alelo DQB1*02 y de la variante proteica DQ8, ya que la presencia de cualquiera de ellas en homocigosis incrementa el riesgo de la enfermedad. Y también es bueno reflejar las variantes detectadas en los genes DQA1 y DQB1 aunque no sean de riesgo, para disponer de la información completa de este estudio genético. Todo ello permite indicar si el riesgo detectado es muy alto, alto, moderado, bajo o nulo según los criterios vigentes.

Diagnóstico en anatomía patológica
Dra. Stefania Landolfi. Hospital Vall d`Hebron, Barcelona.

La biopsia intestinal sigue siendo una prueba clave en el diagnóstico de la enfermedad celíaca, salvo en casos muy concretos. Consiste en tomar varias muestras duodenales mediante endoscopia, idealmente 2 de la zona del bulbo, 2 del duodeno proximal y 2 del duodeno distal, y en realizar un estudio de anatomía patológica.

El análisis de la arquitectura de las muestras permite identificar si existe ensanchamiento de las criptas y atrofia de las vellosidades intestinales. Hay que tener en cuenta que las muestras de bulbo pueden mostrar aplanamiento de vellosidades debido a una duodenopatía reactiva tipo péptico, que no tiene nada que ver con la enfermedad celíaca. Pero también que hasta un 10% de los pacientes celíacos sólo presentan atrofia en esta región duodenal.

La tinción de las muestras con la técnica clásica en histológica de hematoxilina-eosina (tinción H&E) o una tinción inmunohistoquímica, más avanzada, con anticuerpos anti-CD3, permiten además el recuento de linfocitos intraepiteliales, cuyo número aumenta de forma significativa cuando existe enfermedad celíaca, aunque también en otras situaciones.

No obstante, es importante considerar el diagnóstico diferencial de lesiones que son compatibles con la enfermedad celíaca pero pueden ser debidas a otras patologías como la enteropatía autoinmune, la inmunodeficiencia común variable, la gastroenteritis eosinofílica y el esprúe colágeno, que puede asociarse a gastritis y colitis colágena, a inmunodeficiencias y a ciertos fármacos. También hay que considerar la giardiasis (sobre todo en sujetos inmunodeprimidos), la enfermedad de Whipple (causada por la bacteria Troheryma whipplei), la infección por bacterias del grupo Mycobacterium avium y fármacos como el antihipertensivo Olmesartán, los antiinflamatorios no esteroideos o el micofenolato que se prescribe a pacientes transplantados.

Algoritmos diagnósticos actuales aplicados en la práctica clínica
Dra. Mª Teresa Sanz Martínez y Dra. Romina Dieli Crimi. Hospital Vall d`Hebron, Barcelona.

A lo largo de la última década se han publicado diversas guías diagnósticas para facilitar la identificación de esta patología. Una de las más sencillas y conceptuales es la conocida como regla ‘4 de 5’. Viene a decir que un paciente tiene enfermedad celíaca si se cumplen 4 de las siguientes 5 condiciones: a) Tener síntomas compatibles con la enfermedad; b) Tener elevados en sangre los anticuerpos específicos de la enfermedad; c) Tener predisposición genética; d) Tener lesiones compatibles con la enfermedad en la biopsia de duodeno; e) Tener una buena respuesta clínica a la dieta sin gluten.

No obstante, la guía utilizada como referencia es la publicada en 2012 por la Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (ESPGHAN) para niños y adolescentes, que diferencia entre dos grupos de partida: uno sintomático y otro asintomático perteneciente a grupos de riesgo, para los que el protocolo de actuación es algo diferente. Esta guía no está concebida para su aplicación masiva, sino para casos con sospecha clínica o grupos de riesgo, y debería funcionar para más del 95% de los casos.

Un año después, la Asociación Americana de Gastroenterología (AGA) publicó en Estados Unidos una guía para adultos, esencialmente equiparable a la guía pediátrica de la ESPGHAN, pero que destaca de forma expresa ciertas especificaciones, como la necesidad de realizar biopsia en casos de alta sospecha aunque no haya anticuerpos en sangre.

Y el pasado año, el Ministerio de Sanidad español publicó el nuevo Protocolo para el Diagnóstico Precoz de la Enfermedad Celíaca, que aúna población pediátrica y adulta y recoge protocolos específicos para Atención Primaria y Atención Especializada.

Impacto de la dieta sin gluten: mitos y realidades del gluten en la dieta
Dña. Belén Sarto Guerri. Hospital Vall d`Hebron, Barcelona.

Según el nuevo protocolo del Ministerio, la prevalencia de la enfermedad celíaca en España es 1/71 en población pediátrica y 1/358 en población adulta. La elevada prevalencia en niños (más del 1%) sugiere que se ha producido un aumento de esta patología en las últimas décadas, sin estar claro el motivo. Lo que sí sabemos es que el final de la Segunda Guerra Mundial trajo consigo un aumento de la población mundial y convirtió al trigo en el cereal más extendido en superficie cultivable de nuestro planeta.

Actualmente se prescribe la dieta sin gluten a los pacientes diagnosticados de enfermedad celíaca y con sospecha de sensibilidad al gluten no celíaca. También se recomienda en ciertos casos de riesgo coronario y enfermedad cardiovascular, y en algunos pacientes con síndrome de intestino irritable.

Pero la dieta sin gluten, además de ser un tratamiento, es también una opción, y entre los consumidores sin gluten encontramos personas que siguen esta dieta para aliviar sus migrañas, para mejorar su rendimiento deportivo o con el objetivo de adelgazar. En cualquier caso, sea por un motivo médico o por moda, la dieta sin gluten tiene un impacto social, económico y nutricional.

En el caso de la enfermedad celíaca, en el momento del diagnóstico puede existir intolerancia a la lactosa, déficit de minerales, de vitaminas como la D, la B9 (ácido fólico) y la B12, o disminución de grasa magra y de los depósitos de grasa si la enfermedad está avanzada.

Es importante destacar que el paso de una dieta con gluten a una dieta sin gluten debe implicar un cambio cualitativo, no cuantitativo. A pesar de existir alternativas saludables al trigo (y a los otros cereales con gluten), como el trigo sarraceno, el amaranto, la quinoa, el mijo o el teff, los consumidores sin gluten tienden a compensar la falta de trigo con un mayor consumo de proteínas y de grasas, un hábito que es poco saludable.

Y respecto al consumo de productos sin gluten elaborados con avena, sólo se recomiendan a pacientes con enfermedad celíaca ya recuperados, en una cantidad aproximada de 50 g al día. Aún así, hay pacientes que responden bien y pacientes que responden mal. En el caso de niños, también una vez recuperados, si se desea introducir alimentos de este tipo lo mejor es hacerlo de manera progresiva a razón de 1 g por kg de peso al día.

Enfermedad celíaca en el paciente pediátrico
Dra. Vanesa Cabello. Hospital Vall d`Hebron, Barcelona.

La enfermedad celíaca puede dar la cara a edades muy tempranas con la triada clásica: diarrea, distensión abdominal y estancamiento ponderoestatural o malnutrición. Pero no es obligatorio este cuadro, pudiendo observarse, sobre todo a medida que el niño crece, fatiga, pubertad retrasada, amenorrea o dermatitis herpetiforme. Además, en las analíticas de sangre puede detectarse elevación inexplicada de las transaminasas o anemia, por malabsorción de hierro en el duodeno/yeyuno o por la inflamación crónica que acompaña a esta enfermedad. Puede haber también déficit de vitamina B12, aunque es más raro (se absorbe en el tramo final del intestino delgado).

También puede darse la enfermedad de forma asintomática, especialmente en los grupos de riesgo, que son los familiares de un paciente celíaco, especialmente los hermanos, y las personas afectadas por enfermedades inmunológicas como la diabetes tipo 1, la tiroiditis autoinmune, la hepatitis autoinmune o el déficit de IgA, y por síndromes cromosómicos como Down, Turner y Williams. En estos casos es recomendable un control clínico y analítico periódico, cada 2-3 años, que incluya hemograma, bioquímica hepática, función tiroidea y anticuerpos asociados a enfermedad celíaca, así como densitometría a criterio del médico.

La prueba de provocación con gluten ya no forma parte de la rutina de diagnóstico en pediatría y se reserva para casos de diagnóstico dudoso. No está recomendada antes de los 5 años ni llegada la pubertad para no interferir en el crecimiento. La cantidad de gluten diaria no debe ser inferior a 15 g (equivale a dieta normal con gluten) y se considera positivo el resultado de la prueba si se produce recaída clínica o elevación de anticuerpos en sangre o lesión intestinal. Si transcurridos 2 años no ha ocurrido nada de esto, se considera que el resultado de la provocación ha sido negativo y por tanto se puede mantener la dieta libre.

Respecto a los factores ambientales implicados, sabemos que la lactancia materna no modifica el riesgo de enfermedad celíaca, ni la edad de introducción del gluten si es a partir del 4º mes durante el primer año de vida o la cantidad de gluten administrada. El tipo de cereal con gluten tampoco ofrece datos concluyentes. Las sospechas se centran más en las infecciones intestinales y en la disbiosis intestinal. Hay descritas alteraciones de la microbiota en sujetos celíacos incluso antes del diagnóstico, pero también después pese a la dieta sin gluten, y factores que alteran la composición bacteriana del intestino, como el tipo de parto, el consumo de antibióticos o el tipo de lactancia, tradicionalmente se han vinculado como posibles desencadenantes de la enfermedad.

Enfermedad celíaca en el paciente adulto
Dr. Fernando Fernández Bañares. Hospital Mutua Terrassa, Barcelona.

En la actualidad, el 20% de los diagnósticos de enfermedad celíaca corresponden a pacientes de más de 60 años y la forma de presentación tiende a ser monosíntomática y más extradigestiva cuanto mayor es la edad. Los síntomas más habituales son los propios del síndrome de intestino irritable, los dolores óseos y articulares, la hinchazón y la anemia. Los síntomas clásicos de malabsorción son 15 veces menos frecuentes que las formas atípicas (ya sean digestivas o extradigestivas), y la triada clásica que se observa en la infancia no se da en población adulta.

El control de la dieta sin gluten en adultos es menos fiable que en niños porque es mayor el número de pacientes sin anticuerpos en el momento del diagnóstico y en todo caso no siempre se elevan claramente ante una transgresión dietética. Nuevas metodologías, como el análisis de gluten en heces, demuestran que un 30% de los pacientes comenten transgresiones de manera inadvertida y que hasta un 70% de ellas no son detectadas mediante los cuestionarios dietéticos.

La enfermedad celíaca diagnosticada con atrofia de vellosidades en ausencia de anticuerpos es infrecuente. Aunque la enfermedad celíaca es la causa más común de atrofia seronegativa, es necesario descartar otras posibles causas para evitar diagnósticos erróneos. Entre ellas, la giardiasis, el consumo de algunos fármacos como el Olmesartán, la enfermedad de Crohn y otras enfermedades inmunológicas, tratamientos radiológicos o las enteritis eosinofílicas. En muchos casos la causa es desconocida.

Por otro lado, está la sensibilidad al gluten no celíaca, definida en pacientes con cuadro clínico de enfermedad celíaca que, una vez demostrada la ausencia de enfermedad celíaca y de alergia al trigo, responden favorablemente a la dieta sin gluten y recaen cuando reintroducen los alimentos con gluten en su dieta.

Lo síntomas digestivos habituales en este síndrome son el estreñimiento, la diarrea, el dolor y la hinchazón abdominal, que solapan ampliamente con el síndrome de intestino irritable y que suponen el 90% de las visitas a las consultas de aparato digestivo. Pero con frecuencia se presenta también con síntomas extraintestinales como anemia, fatiga, confusión mental, depresión, parestesias, dolores articulares y musculares.

Finalmente es necesario reseñar que no todos los pacientes que cumplen estos criterios sufren una verdadera sensibilidad al gluten y es necesario estrategias de provocación doble ciego controladas con placebo para verificar que efectivamente es el gluten y no otro componente de los cereales el agente responsable. Un estudio publicado hace unos años por el equipo del Dr. Bañares demostró con esta estrategia puso de manifiesto que sólo un subgrupo de pacientes en los que se sospechaba sensibilidad al gluten no celíaca realmente debía al gluten su recaída clínica.

Autor: Juan Ignacio Serrano Vela. Doctor en Biología.