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El Celiac Disease Center de la Universidad de Columbia, en Nueva York (Estados Unidos), celebró en abril un simposio internacional concebido como punto de encuentro para poner en común el estado de las diferentes terapias que se investigan para tratar la enfermedad celíaca y se aprovechó la ocasión para hacer un amplio repaso de la patología desde todas sus vertientes con las figuras más relevantes del panorama internacional en este campo. El evento, que contó con la presencia de los anfitriones y algunos de los ponentes, se emitió en directo para una audiencia que superó el millar de personas en todo el mundo.

Epidemiología

El Dr. Carlo Catassi (Universidad Politécnica de la Marche, Ancona, Italia) fue el encargado de impartir la conferencia inaugural haciendo un repaso de la situación epidemiológica de la enfermedad celíaca (EC) en el mundo. Estudios realizados en Suecia, Reino Unido o Estados Unidos muestran el aumento de la incidencia de esta patología. Suecia tiene registrados dos picos de incidencia, uno en 1995, conocido como la ‘epidemia sueca’, y otro en 2000, tras la implantación de los tests serológicos de anticuerpos; el Reino Unido ha visto un incremento de casos de EC paralelo a una reducción de casos de dermatitis herpetiforme (DH) entre 1990 y 2010; y Estados Unidos ha experimentado una tendencia similar según estudios realizados en diferentes regiones del país. Este aumento de incidencia se atribuye al mejor conocimiento de la EC y al análisis de los anticuerpos específicos de la EC en sangre en los casos de sospecha.

Sin embargo, la incidencia (que suele expresarse como el número de nuevos casos por cada 100.000 habitantes al año) no informa sobre los casos no diagnosticados, de forma que también son interesantes los estudios de prevalencia, que reflejan los casos totales de la enfermedad en un momento dado en una región, algo que resulta útil especialmente en enfermedades crónicas. Los estudios de prevalencia más recientes arrojan cifras que en población pediátrica alcanzan el 1,58% en Italia, el 2,05% en Estados Unidos y oscilan entre el 1,26% y el 1,62% en Sudamérica, llegando hasta el 7% registrado en refugiados saharauis de entre 11 y 15 años. Por su parte, la prevalencia en India se correlaciona con la cantidad de trigo consumido en cada región, pasando del 0,10% en el sur, donde se consumen 25 gramos de trigo al día, al 0,87% en el centro (37 g/día) y al 1,23% en el norte (445 g/día). Y algo similar ocurre en China, con una prevalencia del 1,27% en el norte que se reduce a medida que nos desplazamos al sur, donde el arroz es la base fundamental de la dieta. En el extremo opuesto se encuentra Japón, donde no se analizan los anticuerpos antiendomisio y los valores de anticuerpos antitransglutaminasa son bajos en los casos positivos, situándose la prevalencia en el 0,19%.

Como datos curiosos, la variante de alto riesgo HLA-DQ2 es más frecuente en las regiones del planeta donde más se consume trigo, y en las regiones escandinavas de los Saami (Laponia), que pertenece a Finlandia, y Karelia, que pertenece a Rusia, las prevalencias son muy diferentes, 1,58% en la primera y 0,45% en la segunda, a pesar de ser genéticamente indistinguibles y estar expuestas a idénticas condiciones ambientales (constitución genética, hábitos de alimentación, etc.), salvo a una, la higiene, que es mejor en la zona finlandesa. En definitiva, la prevalencia media mundial de la EC se sitúa en el 1% de la población, con un 60-70% de casos sin diagnosticar.

Patogenia

El gluten como desencadenante de la enfermedad

El Dr. Ludvig Sollid (Universidad de Oslo, Noruega) comenzó su exposición matizando que el gluten no es el disparador (trigger), sino el motor (driver) de la EC, ya que la enfermedad se frena si se retira el gluten. Para él, la EC se comporta como una enfermedad monogénica, al estar ligada a un factor genético cuya participación es imprescindible (HLA-DQ) y sometida a un número indeterminado de genes adicionales. Sostiene que la variante HLA-DQ2.5 es de alto riesgo porque es capaz de reconocer más fragmentos de gluten que las variantes de menor riesgo, HLA-DQ2.2 y HLA-DQ8. Cuando cualquiera de estas variantes proteicas unen de forma muy selectiva fragmentos de gluten, los muestran a los linfocitos T CD4, unas células inmunitarias que poseen en su superficie un receptor que reconoce de manera también muy selectiva los péptidos de gluten que les son mostrados. De esta forma se activan y ponen en marcha la respuesta inmunitaria característica de esta enfermedad, que se considera adversa porque deriva de una proteína alimentaria que es un agente extraño, pero no un agente dañino que requiera ser neutralizado.

Los péptidos de gluten presentados a los linfocitos T pueden haber sido capturados por distintos tipos celulares, entre ellos los linfocitos B, que los captan, también de manera muy específica, a través de sus inmunoglobulinas de superficie. Al activarse la respuesta inmunitaria, estos linfocitos B liberan inmunoglobulinas (anticuerpos) dirigidas contra el gluten, pero también contra la enzima transglutaminasa tisular (TG2). Aún quedan péptidos de gluten capaces de ser reconocidos por los linfocitos T a través de su TCR cuando les son presentados por proteínas HLA y el estudio de los péptidos capturados por los linfocitos B con sus inmunoglobulinas de superficie está ayudando a sacar a la luz más péptidos tóxicos. Entre ellos se ha identificado una colección de péptidos de 15 aminoácidos de gliadina desamidada.

El papel de la microbiota intestinal

La Dra. Elena Verdú (Universidad de McMaster, Hamilton, Canadá) es una gran experta en este campo y comentó que la mayoría de estudios sobre microbiota intestinal se han realizado en población pediátrica, casi todos ellos a partir de heces, que no reflejan la constitución microbiana del duodeno. No hay estudios que comparen diferentes porciones del duodeno y pocos que comparen los resultados entre duodeno y heces. Se persigue averiguar cómo o por qué una microbiota sana se torna patogénica y existen grandes discrepancias entre unos estudios y otros. Los hallazgos más congruentes señalan a las bacterias Escherichia coli y a especies de los géneros Pseudomonas y Neisseria como protagonistas de los desequilibrios que se observan.

El equipo de la Dra. Verdú investiga con ‘ratones NOD-DQ8+’, un modelo animal que desarrollaron hace 10 años en el que se puede inducir la EC y estudiar además el papel de la microbiota intestinal, ya que logran ratones con un intestino completamente libre de gérmenes que puede ser colonizado de forma selectiva con los grupos microbianos de interés. Así han demostrado que ratones con un intestino estéril que son alimentados con gluten desarrollan la EC, mientras que estos mismos ratones, tras ser colonizado su intestino con la microbiota intestinal de ratones sanos, no desarrollan la EC a pesar de consumir gluten. Sí la desarrollan, en cambio, si la colonización se produce con bacterias patógenas.

Además, han identificado bacterias que influyen en la toxicidad del gluten que se ingiere. Las del género Pseudomonas pueden metabolizar el gluten generando péptidos más inmunogénicos, mientras que la acción conjunta de especies de Pseudomonas y Lactobacillus reduce dicha toxicidad. Un efecto similar se ha observado sobre la toxicidad de los inhibidores de amilasa y tripsina (ATI) presentes, entre otros, en el trigo y responsables tanto de fenómenos alérgicos frente a este cereal como de procesos inflamatorios intestinales. Se está investigando su impacto en los casos de alergia al cacahuete.

Y también se han descubierto productos bacterianos, como la elastasa de Pseudomonas aeruginosa, que reaccionan de forma cruzada con células del sistema inmune previamente sensibilizadas frente a gluten, causando un efecto proinflamatorio en el intestino. Finalmente se han identificado alteraciones en el metabolismo del triptófano en las personas con EC, en el que participan tanto las células intestinales como las bacterias que lo habitan. El triptófano puede ser transformado en serotonina, en quinurenina y en indoles, y es la ruta metabólica que genera estos indoles la que está mermada en los casos de EC, afectando a la función inmunomoduladora que estas sustancias ejercen a través de los receptores AHR. Se relacionan con fenómenos de reparación celular y protección frente a infecciones.

Diagnóstico

Diagnóstico en edad pediátrica

El Dr. Ricardo Troncone (Universidad Federico II, Nápoles, Italia) se centró en las peculiaridades actuales del diagnóstico de la EC en la infancia y adolescencia. La Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (ESPGHAN, European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) publicó por primera vez en 2012 la posibilidad de diagnosticar sin biopsia a niños y adolescentes que presentasen síntomas compatibles con la EC, elevación en sangre de los anticuerpos antitransglutaminasa (10 veces por encima de lo normal) y antiendomisio de clase IgA y predisposición genética. Una actualización de estos criterios publicada en 2020 por esta misma sociedad científica mostraba que podía omitirse el estudio genético y que no era necesario presentar síntomas para diagnosticar fiablemente la EC sin biopsia si se cumplía la mencionada elevación de ambos anticuerpos en sangre y así se efectúan los diagnósticos en edad pediátrica en la actualidad.

En los casos que muestran déficit de IgA, la biopsia siempre es necesaria, porque la fiabilidad de la elevación de anticuerpos antitransglutaminasa y antiendomisio de clase IgG en sangre es menor. Igual ocurre si los anticuerpos que se elevan son otros, como los antipéptidos desamidados de gliadina, que pueden ofrecer resultados falsos positivos; esto se puede observar en menores de 2 años. Y en los casos con diagnóstico de diabetes tipo 1, la elevación de anticuerpos específicos de EC tampoco es un indicador suficiente para diagnosticar la EC y es necesaria la biopsia o la repetición de analíticas para ver la evolución de dichos anticuerpos. Por último, la EC potencial, definida por una elevación de anticuerpos en sangre siendo normal la biopsia, requiere ser cautos porque puede evolucionar hacia formas activas de la EC con atrofia de vellosidades o bien revertir espontáneamente. El estudio de linfocitos intraepiteliales por citometría de flujo (linfograma intraepitelial) en la biopsia ayuda a predecir cómo será la evolución, según presente o no el patrón característico de la EC (elevación de los linfocitos del subtipo gamma-delta), y requerirá un seguimiento analítico sin retirar el gluten de la dieta, siempre que no haya síntomas.

Y para los niños que han eliminado el gluten de la dieta a causa de sus síntomas sin haber llegado a confirmar el diagnóstico, se puede recurrir a la técnica ELISPOT, que detecta elevación de citoquinas en sangre, concretamente de interferón gamma, tras administrar 200 gramos de pan al día durante 3 días. Se analizaría este marcador en sangre antes de la prueba de provocación (día 0) y 3 días después (día 6). Un incremento significativo de este marcador de inflamación revelaría que se trata de EC.

La importancia de la biopsia

La Dra. Ritu Verma (Universidad de Chicago, Estados Unidos) comentó las discrepancias entre Europa y Estados Unidos sobre la necesidad de la biopsia para el diagnóstico de la EC. La Sociedad Norteamericana de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (NASPGHAN, North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) considera que la biopsia es siempre necesaria, al menos en su país, cuya población es muy heterogénea y donde el uso de anticuerpos antitransglutaminasa no está estandarizado. Comentó, además, que estos anticuepos pueden ser positivos en otras patologías, como la diabetes tipo 1, la hepatitis autoinmune, la enfermedad inflamatoria intestinal o la esofagitis eosinofílica. Además, la biopsia puede detectar enfermedades que, como la esofagitis eosinofílica, pueden estar presentes a la vez que la EC y pasar desapercibidas si no se realiza la endoscopia. Por otro lado, prescindir de la biopsia puede provocar que el diagnóstico se desplace de los servicios de aparato digestivo de los hospitales a los centros de salud, algo que no se considera conveniente. Los especialistas de digestivo ven muy útil la biopsia para conseguir que los pacientes sean plenamente conscientes de que padecen una enfermedad que daña seriamente su intestino y que se requiere, por tanto, ser muy estrictos con la dieta sin gluten. Al margen de esto, disponer de una biopsia de partida les ayuda a interpretar mejor posibles biopsias que tengan que realizarse en el futuro, ya sea por mala evolución de la EC o por sospecha de otras patologías. Y por último destacó que la EC confirmada con biopsia es siempre un requisito requerido por las agencias del medicamento (la FDA en Estados Unidos o la EMA en Europa) para que los pacientes puedan participar en ensayos clínicos con fármacos experimentales.

La cápsula endoscópica

La Dra. Suzanne Lewis (Universidad de Columbia, Nueva York, Estados Unidos) relató los usos de la cápsula endoscópica para la detección y seguimiento de patologías digestivas. Se trata de una técnica no invasiva introducida en el año 2000 y aprobada en Estados Unidos en 2001. Está indicada en situaciones de hemorragias digestivas, anemia ferropénica y enfermedad inflamatoria intestinal, entre otras. En el caso de la EC, resulta útil cuando el resultado de la biopsia no es concluyente y en los casos de EC refractaria o sospecha de complicaciones intestinales como la yeyunitis ulcerativa o el linfoma intestinal. También puede ser interesante para controlar la evolución de la EC una vez instaurada la dieta sin gluten. Se ha comprobado que la lesión intestinal se va reparando desde la porción distal hacia la porción proximal del duodeno. Se puede considerar esta opción en los casos de diagnóstico sin biopsia, en situaciones en las que se limita la interacción entre médicos y pacientes (como ha ocurrido durante la pandemia) y para controlar la respuesta a fármacos experimentales en ensayos clínicos.

Enfermedad celíaca asintomática

El Dr. Joseph Murray (Clínica Mayo, Rochester, Estados Unidos) se centró en el diagnóstico de los casos de EC no detectados. Según comentó, hay dos opciones: o esperamos a que presenten síntomas o buscamos de forma activa la EC entre las personas asintomáticas, ya sea cribando a toda la población o bien a los grupos de riesgo. Esperar a que aparezcan síntomas puede ser demasiado tarde, por ejemplo si la manifestación de la EC es una ataxia por gluten, cuyo daño puede ya ser irreparable, y además conlleva que en algunos casos la persona puede haber iniciado la dieta sin gluten por su cuenta sin esperar un diagnóstico. El cribado de personas asintomáticas, por su parte, exige conocer  cómo es en realidad una persona celíaca asintomática. Puede tratarse de alguien que efectivamente no presenta síntomas, o bien que tiene síntomas pero no es consciente o no se queja de ellos. Pero también encontramos personas asintomáticas entre quienes han sido rechazadas como donantes de sangre o presentan alteraciones analíticas tales como la anemia ferropénica o la elevación de las transaminasas. En el caso de personas jóvenes no diagnosticadas, la EC suele ser silente y lo único que muestran es un hipotiroidismo autoinmune. La verdadera pregunta es si realmente necesitamos sacar a la luz a las personas con EC que no tienen ningún síntoma.

Seguimiento

Control de la dieta sin gluten

La lesión intestinal que sufren las personas con EC tarda 1 año en repararse en el 10-20% de los pacientes, 2 años en el 30% y más de 2 años en el 65%. El principal obstáculo para alcanzar la normalización histológica en un plazo razonable de tiempo es el consumo inadvertido (o voluntario) de gluten. La herramienta más novedosa y fiable para asegurar si un paciente hace correctamente la dieta sin gluten es el análisis de péptidos inmunogénicos de gluten (GIP, Gluten Immunogenic Peptides) en heces o en orina, mediante ensayos inmunológicos de flujo lateral (LFIA, Lateral Flow Immuno Assay) o basados en enzimas (ELISA, Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay).

Son ya numerosos los trabajos de investigación que utilizando estos métodos revelan que la exposición al gluten en la vida real es alta, con un 40% de pacientes que ingieren más de 50 mg de gluten al día y un 24% que supera los 100 mg diarios. Los presentó el Dr. Julio Bai (Universidad del Salvador, Buenos Aires, Argentina), quién justificó la utilidad de estos métodos para detectar una lesión intestinal importante (Marsh II-III), con resultados positivos de los tests en estos casos en el 94% de los pacientes si se analizan heces y en el 83% si el análisis se efectúa en orina. Planteó como mejor estrategia para detectar transgresiones el análisis de una muestra de heces a la semana durante 4 semanas.

Como norma, el gluten empieza a ser detectado en las heces 1-2 días después de su ingesta y permanece detectable durante 2-5 días. En el caso de la orina, el gluten es detectado entre 1 y 6 horas después de su ingesta y no dura más de 24 horas. El estudio pormenorizado de los fragmentos de gluten detectables en orina muestra, según expuso el Dr. Chaitan Khosla (Universidad de Stanford, Estados Unidos), una gran cantidad y diversidad de péptidos mientras la EC está activa y el paciente aún no ha iniciado la dieta sin gluten, en comparación con lo que se detecta en personas sanas, personas celíacas y personas no celíacas con algún otro problema digestivo cuando hacen dieta sin gluten. Lo cierto es que no está muy bien estipulado cómo hacer el seguimiento de los pacientes y existe un desajuste entre los controles que se realizan en la práctica clínica habitual y los que se considera que se deberían realizar, según diversas encuestas realizadas en centros médicos de seguimiento.

Los resultados de un estudio realizado en la región canadiense de Manitoba, presentados por la Dra. Jocelyn Silvester (Hospital Infantil de Boston, Estados Unidos), muestran que en un grupo de 211 pacientes adultos con EC seguidos durante 2 años, el 13% no consumía nada de gluten, el 78% ingería gluten menos de una vez al mes y el 3% cometía transgresiones entre 1 y 4 veces al mes.

Aspectos psicosociales

La nutricionista Jessica Lebovits (Universidad de Columbia, Nueva York, Estados Unidos) habló sobre cómo influye la EC a la hora de tener citas de pareja. Una encuesta realizada en Estados Unidos mostró un impacto moderado-alto en 2 de cada 3 pacientes celíacos a la hora de tener una cita, especialmente en mujeres de 23 a 35 años que llevan más de 10 años haciendo la dieta sin gluten y tienen bajos ingresos. Hasta un 80% de los más de 600 encuestados prefieren quedar a tomar alguna bebida o realizar diversas actividades antes que a comer en una primera cita, y un 7,5% reconoce consumir gluten de forma consciente cuando quedan a comer. La mitad dudan si tener una cita o no, y también la mitad tienen la cita online. En lo que respecta al uso de aplicaciones de citas, el 80% no indican que padecen la EC en su perfil.

La también nutricionista Ann Lee (Universidad de Columbia, Nueva York, Estados Unidos) destacó que la calidad de vida es el principal tema a abordar tras el diagnóstico, especialmente en la esfera social. Describe una asociación de la calidad de vida y la ansiedad social con el tiempo que se lleva haciendo dieta sin gluten y remarcó que el trato personal con los pacientes mejora su calidad de vida más que si se interactúa con ellos de manera online.

En cuanto a los trastornos de la alimentación, la Dra. Randi Wolf (Universidad de Columbia, Nueva York, Estados Unidos) expuso cómo se pasa de una situación normal en la que planificar y preparar las comidas no supone una obsesión y se mantiene una dieta equilibrada, un peso adecuado y una aceptación del propio cuerpo, a una situación patológica con anorexia, bulimia, o malos hábitos de alimentación, ya sea compulsiva o restrictiva. Entre un estado y otro se produce una situación de adaptación inadecuada a la alimentación, con excesiva preocupación por las comidas o por el peso, hábitos de ayuno o rechazo a las reuniones sociales. Esta adaptación inadecuada puede ser causada por un un exceso de vigilancia que conduce a la ansiedad y al aislamiento, o por una actitud descuidada que se traduce en un aumento no deseado de peso. Un estudio realizado con 50 personas adultas con EC de entre 18 y 45 años y más de 1 año haciendo dieta sin gluten que en el momento del diagnóstico no padecían ningún trastorno de la alimentación, mostró que un 10% lo desarrolló después del diagnóstico, destacando la bulimia y la ingesta compulsiva de alimentos.

Infecciones y vacunas

Covid-19

La Dra. Inés Pinto-Sánchez (Universidad de McMaster, Hamilton, Canadá) resumió las conclusiones de los estudios realizados durante la pandemia sobre la relación entre la EC y la COVID-19. Comentó que las personas con EC perciben que tienen un mayor riesgo de contraer COVID-19, especialmente si son mujeres o personas mayores, pero no de contraer otras infecciones. Los datos, sin embargo, muestran que no existe mayor riesgo de contagio o de sufrir complicaciones por el hecho de pacecer la EC. Por ahora no hay estudios sobre el efecto de las vacunas en personas celíacas, a priori nada hace pensar que vayan a funcionar peor o que vayan a tener efectos adversos diferentes o más graves que en el resto de la población. Lo que queda por averiguar es a qué responde el síndrome post-COVID, cuáles son los factores implicados y qué población es más vulnerable a esta complicación de la enfermedad causada por el coronavirus.

Hepatitis B

El virus de la Hepatitis B es un virus de ADN de tipo oncogénico que se transmite a través de la piel y las mucosas, y también a través de la placenta de madres a hijos. Fue descubierto en 1965 y se dispone de tests serológicos para identificar la infección desde 1971, según expuso la Dra. Jacqueline Jossen (Universidad de Columbia, Nueva York, Estados Unidos). La vacunación frente a este virus está recomendada en Estados Unidos para todos los niños desde 1999.

Entre un 4% y un 10% de las personas vacunadas en la población general no quedan adecuadamente inmunizadas. Factores ambientales como el tabaco o estados de inmunosupresión podrían tener que ver. En el caso de la EC, el porcentaje de casos vacunados que no quedan bien inmunizados es muy superior, oscilando entre el 35% y el 50%, por motivos que se desconocen. Se sabe que los sujetos portadores de la variante de riesgo HLA-DQ2 responden peor a la vacunación, pero este no parece ser el motivo porque las personas con diabetes tipo 1, que poseen esta misma variante de riesgo, tienen un buen índice de inmunización. Diversos estudios muestran que la inmunización es mejor en los pacientes celíacos que ya hacen dieta sin gluten, y se desconoce si su falta de respuesta es consecuencia de la ingesta de gluten o era previa a la introducción de gluten en la dieta. Se estima que el 0,33% de los pacientes celíacos estadounidenses está infectado de hepatitis b y se discute si procede chequear el grado de inmunización de todos ellos.

Neumococo

El riesgo de sufrir infecciones urinarias, gastrointestinales (con la bacteria Clostridium difficile), cutáneas (con el virus Herpes zóster) y respiratorias (tuberculosis, gripe, neumonía) está incrementado en niños con EC según datos de la población sueca, así como el riesgo de sepsis tras la infección con especies bacterianas de Pneumococcus y Staphylococcus. El mayor riesgo de infección por Herpes zóster se mantiene hasta 5 años después del diagnóstico, y en el resto no decrece a pesar de la reparación de la lesión intestinal. Las situaciones que explicarían este mayor riesgo de sufrir infecciones son el hipoesplenismo, el déficit de IgA, el aumento de la permeabilidad intestinal, la presencia de enfermedades autoinmunes, la malnutrición y el déficit de las vitaminas D, B9 y B12, según expresó el Dr. Peter Green (Universidad de Columbia, Nueva York, Estados Unidos).

La función reducida del bazo, o hipoesplenismo, que es el encargado de defendernos frente a bacterias encapsuladas como el neumococo, el meningococo y Haemophylus influenza, es posiblemente la principal responsable de la mayor tasa de infecciones, y de éstas, la infección con el neumococo es la más habitual. En el caso de la EC, el hipoesplenismo suele ser moderado, a veces severo, según la edad y la situación clínica de cada paciente, y afecta al 19% de los casos de EC, al 59% si además padecen otra enfermedad autoinmune y al 80% si sufren algún tipo de cáncer. A pesar de ello, la EC no está incluida entre las patologías en las que se recomienda la vacunación contra el neumococo en Estados Unidos. En la Unión Europea, en cambio, sí está recomendado si hay evidencia de hipoesplenismo o si el paciente está en situación de riesgo por edad o por patologías asociadas. La Organización Mundial de Gastroenterología (WGO, World Gastroenterology Association) aconseja vacunar contra el neumococo, y también lo hace el Reino Unido.

Enfermedades asociadas y complicaciones

Síndrome de intestino irritable

El 25% de los adultos con algún trastorno gastrointestinal tiene el dolor abdominal como síntoma principal, y supone la décima causa de hospitalización (la sexta en el caso de las mujeres) cuando es crónico. El síndrome de intestino irritable (SII) se caracteriza por síntomas intestinales como la diarrea, el estreñimiento, la distensión abdominal o el dolor epigástrico, además de ansiedad o depresión. La sensibilidad al gluten no celíaca (SGNC) comparte estos mismos síntomas, pero además puede ir acompañada de cansancio, confusión mental, migrañas, dolores musculares o articulares, dermatitis o incluso anemia. El Dr. Premsyl Bercik (Universidad McMaster, Hamilton, Canadá) investiga el origen del dolor en estas patologías y el papel de la microbiota intestinal en el mecanismo que genera el dolor, en el que está involucrada la histamina, que activa terminaciones nerviosas de la pared intestinal.

Las biopsias de pacientes con SII muestran producción de histamina. El origen de esta histamina es la propia microbiota intestinal y también los mastocitos, un tipo de células inmunitarias que liberan histamina cuando son activadas y que se han observado junto a las terminaciones nerviosas de la pared intestinal en estos pacientes. La hipersensibilidad visceral que sufren estos pacientes tal vez sea debida a fenómenos inflamatorios de bajo grado ligados a una activación del sistema inmunitario intestinal.

Las gastroenteritis de origen bacteriano pueden provocar síntomas de SII que mejoran administrando antibióticos o probióticos. Algunas bacterias del género Lactobacillus acidifican el medio, lo que reduce la producción de histamina de origen bacteriano.

Los carbohidratos fermentables de la dieta, conocidos como FODMAP, también pueden provocar síntomas de intestino irritable que se alivian con dietas bajas en FOPMAP. Esta dieta se traduce en una menor cantidad de histamina detectable en la orina. Las bacterias del género Klebsiella se han identificado como las principales productoras de histamina a partir de alimentos altamente fermentables, aunque las dietas bajas en FODMAP no son recomendables a largo plazo.

Enfermedades neurológicas

El Dr. Marios Hadjivassiliou (Hospital de Sheffield, Reino Unido) tiene amplia experiencia en los trastornos neurológicos relacionados con el gluten, entre los que destacan la ataxia, la neuropatía periférica y la encefalopatía. Hasta la fecha han pasado por su consulta especializada 1.616 pacientes con algún trastorno neurológico que tenían elevación en sangre de algún anticuerpo relacionado con el gluten. En el año 2002 se descubrió que el sistema nervioso expresa la enzima transglutaminasa neuronal (TG6), una variante de la transglutaminasa tisular (TG2), que en el intestino está implicada en la EC. Más tarde se descubrió que algunos pacientes con ataxia tenían anticuerpos contra la TG6, lo que sugiere la implicación del gluten al igual que la TG2 está implicada en la EC en respuesta a gluten. La elevación de anticuerpos anti-TG6 en sangre se ha observado en el 40% de pacientes celíacos en Reino Unido, en el 14% en Finlandia, en el 25% en niños celíacos de Italia o en el 39% de pacientes con dermatitis herpetiforme en Finlandia. También están elevados en el 4% de la población sana y hasta en el 74% de los casos de ataxia de origen desconocido. Estos pacientes mejoran del trastorno neurológico al hacer la dieta sin gluten, aunque no muestren la lesión intestinal característica de la EC. Las manifestaciones neurológicas de la EC son un fenómeno tardío. El seguimiento durante 3 años de 100 personas recién diagnosticadas de EC reveló que el 67% presentaban síntomas neurológicos, el 36% alteraciones en el cerebelo y el 40% elevación de los anticuerpos anti-TG6 en sangre.

Alteraciones de la densidad mineral ósea

La Dra. Carol Semrad (Universidad de Chicago, Estados Unidos) comentó que la osteopenia afecta al 40-60% de las personas con EC, y la osteoporosis al 10-20%, siendo principalmente varones. La densidad mineral ósea mejora con la dieta sin gluten, pero se mantiene por debajo de los valores normales. El origen de esta alteración del hueso se atribuye a la malabsorción de calcio y vitamina D, a la presencia de citoquinas proinflamatorias en el intestino y a fenómenos autoinmunes contra la osteoprotegerina (OPG), hormona implicada en el metabolismo óseo. La existencia de anticuerpos anti-OPG fue detectada por primera vez en 2009 y se ha observado en entre el 10-30% de personas celíacas en el Reino Unido, mientras que solo el 0,1% de la población sana genera estos anticuerpos. Esta alteración de la densidad ósea suele ser asintomática o manifestarse con fracturas o dolor. Los niveles de calcio en sangre no están alterados, pero sí la vitamina D.

La EC está presente en el 0,7% de las personas con una densidad mineral ósea normal, en el 1,4% de los casos con osteopenia y en el 2,1% de los que sufren osteoporosis. En conjunto, el 1,6% de las personas con alteraciones óseas de este tipo tienen EC, ligeramente por encima de la prevalencia en población general, por lo que no está recomendado buscar de forma general la EC en los casos de osteoporosis. En cambio, sí es aconsejable analizar la densidad mineral ósea en personas con EC en el momento del diagnóstico y después cada 2 a 5 años.

Esofagitis eosinofílica

La esofagitis eosinofílica es resultado de una alteración de la función de barrera de la pared del tubo digestivo a la altura del esófago. Se asocia con enfermedades como la diabetes tipo 1 y los síndromes cromosómicos de Down, Turner y Williams. También con alergias fuera del esófago, en lo que se conoce como la ‘marcha alérgica’, que es la manifestación de múltiples alergias a lo largo del tiempo. Un estudio llevado a cabo con 465 niños con EC en Italia mostró eosinofilia (elevación de eosinófilos) en el esófago en el 1,6% de los casos, cumpliendo el 1% los criterios para ser diagnosticados de esofagitis eosinofílica (visualización al microscopio de más de 10-20 eosinófilos por campo de gran aumento), según expuso el Dr. David Katzka (Clínica Mayo, Rochester, Estados Unidos). El gluten es el segundo alérgeno que con mayor frecuencia causa esofagitis eosinofílica y no está claro si la asociación entre la EC la esofagitis eosinofílica es meramente estadística o etiológica, ya que el mecanismo patológico de estas enfermedades es diferente. Aunque la asociación entre ambas enfermedades se estima baja, se discute si buscar esofagitis eosinofílica en pacientes con EC y viceversa tomando biopsias de esófago en el primer caso y de duodeno en el segundo al hacer la endoscopia.

Colitis microscópica

La colitis microscópica es una enfermedad inflamatoria crónica del colon de la que se diferencian dos subtipos: la linfocítica y la colágena. Fue descrita en 1985 y tiene una incidencia similar a la de la enfermedad inflamatoria intestinal, con 119 nuevos casos por cada 100.000 habitantes al año, según relató la Dra. Suneeta Krishnareddy (Universidad de Columbia, Nueva York, Estados Unidos). Se presenta con diarrea acuosa crónica, pérdida de peso, dolor abdominal, hinchazón y calambres. Se caracteriza por un aumento de linfocitos intraepiteliales en el colon y se asocia con enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide, la tiroiditis autoinmune, la diabetes tipo 1 y la EC. Se consideran factores de riesgo el sexo femenino, la edad, la presencia de enfermedades autoinmunes, el consumo de fármacos, el transplante de órganos o el cáncer. El 14% de las personas afectadas sufre alguna otra enfermedad linfocítica y el 25% padece la EC.

Cuando la EC y la colitis microscópica se presentan juntas, la atrofia de vellosidades en el duodeno tiende a ser más acusada, y la administración de esteroides o inmunosupresores es necesaria para frenar la diarrea. La mejoría de los síntomas depende del grado de atrofia vellositaria, por lo que es más probable que en estos casos sea necesario el tratamiento con budesonida, que es bien tolerada a largo plazo, y si no funciona se recurre a Vedoluzimab. Es importante destacar que la dieta sin gluten no es un tratamiento para la colitis microscópica. Aún así, se recomienda buscar la EC en los pacientes con colitis microscópica y también  investigar la colitis microscópica en pacientes con EC que siguen presentando una diarrea persistente a pesar de la dieta sin gluten. Se recomienda no diagnosticar ambas patologías a la vez, ya que la linfocitosis intraepitelial causada por la colitis microscópica puede alcanzar el duodeno haciendo pensar que también existe EC cuando tal vez no es así.

Cáncer

La EC se asocia con el linfoma intestinal de células T, con el linfoma no Hodgkin y con el adenocarcinoma intestinal. Respecto a otros cánceres, unos parecen tener su riesgo incrementado en EC, otros disminuido y otros equivalente al de la población general, tal como expuso el Dr. Benjamin Lebwohl (Universidad de Columbia, Nueva York, Estados Unidos). Por ejemplo, el riesgo de cáncer de mama o de pulmón es menor en personas con EC, mientras que a largo plazo se incrementa el riesgo de tumores linfoproliferativos y de cáncer hepatobiliar o de páncreas. En conjunto, el riesgo de padecer algún tipo de cáncer en la población con EC es ligeramente superior al de la población general, especialmente en el primer año posterior al diagnóstico de la EC, en personas mayores de 40 años y en aquellas en las que persiste la lesión intestinal.

El Dr. Christophe Cellier (Hospital Europeo George Pompidou, París, Francia) ha investigado y participado en ensayos clínicos con fármacos para tratar la EC refractaria (ECR), que afecta a entre el 1% y el 5% de los pacientes con EC y se caracteriza por la persistencia de síntomas de malabsorción y atrofia de vellosidades a pesar de seguir correctamente la dieta sin gluten. Existen dos tipos, ECR-1 y ECR-2. La ECR-1 muestra linfocitos intraepiteliales con los marcadores proteicos superficiales habituales CD3 y CD8, mientras que la ECR-2 presenta linfocitos intraepiteliales aberrantes. Carecen del marcador CD8 y el marcador CD3 se encuentra en el interior celular. Además, su receptor celular (TCR, T cell receptor) es idéntico en todas ellas (lo normal es que sea diferente de unas a otras), lo que indica que se ha producido una expansión clonal de estas células, lo que es indicio claro de un proceso tumoral. No en vano, esta situación deriva en un linfoma intestinal de células T cuyo pronóstico es muy malo. El fármaco AMG714 se ha ensayado para tratar a estos pacientes. En el grupo placebo, compuesto por 3 pacientes, uno desarrolló este linfoma y murió, y otro manifestó un adenocarcinoma de intestino delgado. Sin embargo, los 8 pacientes tratados con el fármaco se mantuvieron estables. Este fármaco bloquea la acción de la interleucina 15 (IL-15), un potente agente proinflamatorio muy implicado en la EC y en la ECR. El mayor riesgo de sufrir esta complicación grave de la EC se da en varones mayores de 50 años con mala adherencia a la dieta sin gluten, con pérdida de peso y con anemia e hipoalbuminemia en la analítica de sangre. También en aquellos que padecían una yeyunitis al ser diagnosticada la EC y los que presentan mutaciones en los genes ZR5R2 y JAK. Se estima que un 30% de los pacientes con ECR tipo 2 desarrollará un linfoma intestinal de células T (16 de 49 en un plazo de 58 meses según su registro).

Fármacos experimentales

Continuará...

Autor: Juan Ignacio Serrano Vela. Doctor en Biología. Servicio de Investigación y Formación de la Asociación.