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Córdoba acogió el pasado mes de noviembre el sexto congreso nacional de la Sociedad Española de Enfermedad Celíaca (SEEC), un evento que reúne cada dos años a los investigadores más destacados de nuestro país en este campo y cuenta con la presencia de invitados internacionales. Aquí repasamos algunos de los temas más interesantes que se trataron en esta edición.

Sensibilidad al gluten no celíaca

El congreso dio comienzo con una mesa redonda dedicada a la sensibilidad al gluten no celíaca, que aparece definida por primera vez en 1978 en un artículo que recoge un caso clínico publicado en la revista The Lancet. Sin embargo, según expuso el Dr. Oreste Lo Iacono (Hospital del Tajo, Aranjuez, Madrid), ha sido durante los últimos 8 años cuando ha adquirido un importante auge, duplicándose el número de publicaciones científicas y alcanzando los 6.500 millones de dólares de facturación el mercado sin gluten en Estados Unidos.

Los síntomas de la sensibilidad al gluten no celíaca solapan con los del síndrome de intestino irritable y la dispepsia funcional, y se resuelven en muchos casos con la dieta sin gluten. Este hecho, sumado a la ausencia de marcadores para discriminar entre estas patologías y la creciente moda “sin gluten”, ha provocado que sólo el 22% de los pacientes que mejoran con la dieta sin gluten sufren una verdadera sensibilidad al gluten no celíaca.

Los ensayos clínicos que se han llevado a cabo en los últimos años han puesto de manifiesto, además, la importancia del efecto nocebo, es decir, el empeoramiento clínico que sufre el paciente cuando cree que está consumiendo gluten cuando en realidad le ha sido administrada una sustancia inocua.

Y aún queda por resolver el verdadero agente desencadenante de esta patología, entre los que se barajan, además del gluten, proteínas como los inhibidores de amilasa-tripsina (ATI, Amylase-Trypsin Inhibitors) y las aglutininas, o los carbohidratos fermentables conocidos como FODMAP (Fermentable Oligosaccharides, Disaccharides, Monosaccharides And Polyols).

Se desconoce también el motivo del aparente incremento de estas patologías, y se postula como una de las posibles causas la mejora del trigo a lo largo de la historia y la manipulación actual de las harinas.

Entrando más de lleno en los aspectos clínicos, el Dr. Miguel Montoro (Hospital San Jorge, Huesca) comentó que el estilo de vida actual favorece la disbiosis intestinal, las digestiones incompletas y los estados proinflamatorios, generando problemas de salud que encajan en el concepto de la sensibilidad al gluten no celíaca y se asocian con un mayor índice de autoinmunidad y elevación de eosinófilos en las biopsias. Además, comparte con la enfermedad celíaca complicaciones como el déficit de hierro y la osteoporosis.

Cuando se presenta con síntomas intestinales, probablemente la causa son los FODMAP. Pero si predominan los síntomas extraintestinales como cefaleas, aftas bucales, rinitis, dermatitis, dolores musculares o confusión mental, seguramente sí se trata de una sensibilidad al gluten no celíaca.

El Dr. Montoro desaconseja realizar dieta sin gluten sin tener un diagnóstico porque existe un mayor riesgo de ortorexia, dislipemia y enfermedad cardiovascular a causa de la falta de control médico, de asesoramiento nutricional y a la mala adherencia.

La Dra. Carolina Ciacci (Universidad degli Studi, Salerno,Italia) insistió en la problemática de la moda sin gluten, potenciada en parte por personajes famosos, hasta el punto que la dieta sin gluten se ha convertido en la segunda dieta más seguida, después de la vegetariana. En su experiencia, sólo un pequeño porcentaje de pacientes no celíacos que mejoran al excluir el trigo muestran una verdadera sensibilidad al gluten no celíaca cuando les es administrada esta proteína aislada en cápsulas en vez de formando parte de alimentos que además de gluten contienen otros componentes que podrían explicar los síntomas.

¿Y se puede dar la sensibilidad al gluten no celíaca en la infancia? Muchos especialistas afirman que no, incluso lo dudan en el caso de los adultos. Lo cierto es que rara vez se ha descrito a edades tan tempranas. Un ejemplo lo aporta la Dra. Gemma Castillejo (Hospital Sant Joan, Reus, Tarragona), que ha podido confirmar esta patología sólo en 11 de 1.114 niños en los que existía sospecha.

Retos diagnósticos en enfermedad celíaca

La importancia de una buena biopsia

La evaluación histológica de las biopsias es una de las claves en el diagnóstico de la enfermedad celíaca y no siempre la muestra es adecuada para su estudio por una mala toma o una manipulación (orientación, corte, etc.) deficiente. En una revisión de en torno a 900 biopsias realizada en el Hospital La Fe de Valencia, se concluyó que alrededor de un 3,5% de las muestras no eran válidas para su estudio, aunque la mayoría de ellas (22 de 27) pudieron ser finalmente evaluadas tras ser reorientadas; en los 5 casos restantes fue necesaria la toma de una nueva biopsia. Pese a todo, como expuso la Dra. Ester Donat, estos datos mejoran los de otros hospitales, en los que llegan a ser inválidas entre el 6% y el 10% de las muestras.

Linfograma intraepitalial para casos dudosos

El estudio de los linfocitos intraepiteliales por citometría de flujo tras la toma de biopsias de duodeno es una técnica que se incorpora para el diagnóstico de la enfermedad celíaca en casos dudosos tras la publicación de nuevo Protocolo para el Diagnóstico Precoz de la Enfermedad Celíaca del Ministerio de Sanidad.

Consiste en estudiar dos subpoblaciones de linfocitos intraepiteliales: los linfocitos gamma-delta, que aumentan, y los linfocitos CD3-negativo, que disminuyen hasta casi desaparecer, dentro del cómputo total de linfocitos intraepiteliales, que en su conjunto aumentan durante la fase activa de la enfermedad (mientras se consume gluten). Combinando ambos parámetros, la técnica puede alcanzar una sensibilidad del 96% (si nos fijamos sólo en el aumento de los primeros) y una especificidad del 97% si tenemos en cuenta ambos, según datos presentados por el Dr. Fernando Fernández Bañares (Hospital Mutua Terrassa, Barcelona) tras un metaanálisis realizado a partir de 5 publicaciones (extraídas de las 29 seleccionadas inicialmente a partir de un total de 261 en las que se investigaba con esta técnica). El problema es establecer puntos de corte fiables para determinar la significancia del aumento o disminución de las subpoblaciones mencionadas.

El Hospital Clínico San Carlos de Madrid utiliza como límite el 10% para ambos parámetros, de forma que consideran positiva una biopsia que muestre más de un 10% de linfocitos gamma-delta y menos de un 10% de linfocitos CD3-negativo. Con estas referencias evaluaron la validez de realizar el estudio en las 2 horas posteriores a la toma de la biopsia o a las 24 horas. La conclusión, mostrada por la Dra. Marta Fernández Prieto, es que no influye en el recuento de la subpoblación gamma-delta, pero sí en la CD3-negativo, aunque sólo en el caso de estar por encima del 10%, lo que de entrada descarta ya la enfermedad celíaca y por tanto no consideran que sea relevante.

Persistencia de síntomas a pesar de la dieta sin gluten

En algunos pacientes adultos no se termina de producir la remisión de los síntomas a pesar de hacer correctamente la dieta sin gluten en vista de los resultados analíticos de anticuerpos en sangre y de las revisiones dietéticas por parte de nutricionistas. En estos casos el Dr. Miguel Montoro (Hospital San Jorge, Huesca) sugiere valorar si existen problemas adicionales como intolerancias a azúcares (lactosa, fructosa), sobrecrecimiento bacteriano o colitis microscópica. Esta última es 10 veces más común en pacientes celíacos que en población general y se da preferentemente en mujeres fumadoras y con antiinflamatorios.

Persistencia de atrofia vellositaria a pesar de la dieta sin gluten

Se estima que entre el 4% y el 79% de los pacientes celíacos adultos siguen presentando atrofia de vellosidades a pesar de la dieta sin gluten (depende, entre otros factores, del periodo transcurrido entre el diagnóstico y la repetición de la biopsia). Esto se asocia con un mayor riesgo de fracturas de cadera y procesos linfoproliferativos. El estudio CADER evalúa esta situación en España, con la participación de 8 hospitales y un total de 76 pacientes hasta la fecha, que han seguido un control clínico, analítico y dietético cada 6 meses hasta la repetición de la biopsia a los 2 años del diagnóstico. Los resultados muestran, en palabras del Dr. Fernando Fernández Bañares (Hospital Mutua Terrassa, Barcelona), que un 20% de los pacientes siguen sufriendo síntomas tras dos años de dieta y, lo más llamativo, que hasta el 53% siguen con atrofia de vellosidades, sobre todo mayores de 45 años. Es de destacar que 3 de cada 4 de estos casos de atrofia persistente no refieren ningún síntoma ni presentan elevación de anticuerpos antitransglutaminasa en sangre, de lo que se deduce que la remisión clínica y serológica no siempre implica recuperación histológica.

Atrofia vellositaria en ausencia de anticuerpos

Ciertas situaciones pueden llevar al diagnóstico erróneo de enfermedad celiaca por la observación de atrofia de vellosidades a pesar de no estar elevados los anticuerpos de enfermedad celíaca en sangre. Las causas más habituales de estas atrofias seronegativas que no son enfermedad celíaca fueron expuestas por la Dra. Beatriz Arau (Hospital Mutua Terrassa, Barcelona) y son el sobrecrecimiento bacteriano, la infección por el protozoo parásito Giardia lamblia, la presencia de la bacteria Helicobacter pylori en el estómago y el consumo habitual de un fármaco para la hipertensión: el Olmesartán.

Enfermedad celíaca en ausencia de DQ2 y DQ8

La enfermedad celíaca se asocia con las variantes proteicas HLA-DQ2.5 (combinación de los alelos DQA1*05 y DQB1*02) y HLA-DQ8 (alelos DQA1*03 y DQB1*03:02), presentes en la práctica totalidad de los pacientes, la primera en más del 90% la segunda en más del 5%. El pequeño porcentaje que resta no presenta ninguna de ellas o bien posee sólo uno de los alelos de la proteína DQ2.5: el alelo DQA1*05 (la proteína resultante se llama DQ7.5) o el alelo DQB1*02 (la proteína resultante se llama DQ2.2). La presencia aislada de estas "medias variantes DQ2" ha sido recientemente admitida como “compatible” con la enfermedad celíaca y se empieza a estudiar su impacto.

La Dra. Concepción Núñez (Hospital Clínico San Carlos, Madrid) presentó los resultados genéticos de estos sujetos celíacos con genéticas atípicas, tras recopilar los datos de 2.182 niños y 700 adultos de 10 hospitales repartidos en 5 comunidades autónomas. En total encontró un 2% de niños y un 4% de adultos negativos para DQ2.5 y DQ8. La mayoría de ellos presentaban la variante DQ2.2 y muy pocos tenían total ausencia de estas proteínas de riesgo. Estos niños eran preferentemente monosintomáticos y no pertenecían a ningún grupo de riesgo; los adultos mostraban menor grado de lesión histológica.

Diagnóstico sin biopsia

Los criterios diagnósticos ESPGHAN 2012 admiten el diagnóstico sin biopsia en niños y adolescentes con cuadro clínico de enfermedad celíaca, anticuerpos IgA antitransglutaminasa positivos con valores 10 veces por encima del normal, anticuerpos IgA antiendomiso positivos a cualquier nivel y presencia de al menos una de las variantes de riesgo HLA: DQ2 ó DQ8. ¿Pero qué ocurre si el paciente es asintomático? ¿Es fiable el diagnóstico sin biopsia siendo positivos los 3 parámetros mencionados? Según datos de la Dra. Ester Donat (Hospital La Fe, Valencia), el diagnóstico sin biopsia fallaría hasta en un 11,6% de estos casos.

Parece enfermedad celíaca, pero...

La Dra. Carmen Ribes (Hospital La Fe, Valencia) presentó 2 casos clínicos pediátricos en los que todo apuntaba a enfermedad celíaca y sin embargo el verdadero problema era...

• ...Helicobacter pylori. El paciente, con madre y tía celíacas, dolor epigástrico, genética de riesgo y anticuerpos antitransglutaminasa ligeramente elevados no mostraba ninguna lesión en la biopsia de duodeno. Al erradicar la bacteria se resolvió el problema.
• ...Giardia lamblia. La paciente tenía síntomas compatibles con la enfermedad celíaca, anticuerpos antitransglutaminasa y antiendomisio positivos y también predisposición genética. Sin embargo la biopsia era normal. El análisis de heces reveló la presencia de este parásito.

Por otro lado, inicialmente puede parecer enfermedad celíaca, luego dejar de parecerlo y finalmente confirmarse la enfermedad celíaca. Es el caso de una paciente con síntomas compatibles con la enfermedad celíaca, anticuerpos antitransglutaminasa y antiendomisio positivos, genética positiva y biopsia normal. Sin retirar el gluten de la dieta, una revisión realizada 3 meses después muestra valores negativos en ambos anticuerpos. Sin embargo, 2 años después vuelve a ser evaluada y los anticuerpos están nuevamente elevados. En esta caso, al realizar nuevamente la biopsia se observa lesión Marsh tipo 2 y se decide retirar el gluten, con la recuperación de la paciente.

El papel de la microbiota intestinal

El estudio de la composición microbiana del intestino, su función y su influencia en enfermedades como la celíaca está cada vez más de moda. Según expuso la Dra. Gemma Castillejo (Hospital Sant Joan, Reus, Tarragona), la microbiota intestinal no es estable. Los recién nacidos tienen un intestino casi libre de bacterias y durante los primeros 3 años de vida se va produciendo su colonización hasta alcanzar su composición definitiva. Los primeros en llegar son grupos anaerobios facultativos de proteobacterias, los 'malos de la película' según el Dr. Nicolás Navasa(Universidad de León), que llegan a representar el 15% del total de bacterias en estos 3 primeros años de vida (después se quedan en el 4%) y consumen el oxígeno residual generando un ambiente adecuado para que se establezcan los lactobacilos y las bifidobacterias. La lactancia materna favorece esta segunda etapa al proporcionar fructooligosacárdidos como alimento para estas bacterias. Finalmente se instalan los firmicutes y bacteroidetes, principales representantes de la microbiota intestinal de los adultos.

Está demostrado que los pacientes celíacos tienen disbiosis intestinal, pero no está claro aún si este desequilibrio microbiano precede a la enfermedad o es consecuencia de ella. El nacimiento por cesárea, el momento de introducción de gluten en la dieta del bebe, el tipo de alimentación, la administración de antibióticos y las infecciones a edades tempranas son factores que influyen en la composición microbiana del intestino y se asocian con un mayor riesgo de enfermedad celíaca. En lactantes con enfermedad celíaca están disminuidas las bifidobacterias y aumentados tanto los bacteroides como las proteobacterias y ciertos patógenos; existen además desequilibrios entre los grupos de bacteroidetes. De ahí que desde hace años se investiga el uso de probióticos tanto para prevenir como para tratar la enfermedad celíaca.

Estudios realizados con ratones de experimentación en los que el intestino está libre de bacterias o bien ha sido colonizado artificialmente con proteobacterias muestran una respuesta inflamatoria intestinal cuando son alimentados con gliadinas. Esto no ocurre si la microbiota intestinal del ratón es la normal de un individuo sano. Incluso se ha comprobado que la digestión del gluten es diferente según el tipo de grupos bacterianos predominantes en el intestino, y esta digestión desigual genera péptidos de gluten con mayor o menor toxicidad.

El estudio TEDDY, llevado a cabo en Finlandia, Suecia, Alemania y Estados Unidos, es buen ejemplo de la influencia de la microbiota en los procesos autoinmunes. Esta investigación demostró que la administración de probióticos durante los primeros 27 días de vida reduce la respuesta autoinmune frente a los islotes del páncreas en niños con riesgo de diabetes tipo 1.

Autor: Juan Ignacio Serrano Vela. Doctor en Biología.