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Los días 16 y 17 de noviembre tuvo lugar la octava edición del Congreso Nacional de la Sociedad Española de Enfermedad Celíaca (SEEC), cuya conferencia inaugural se impartió el día anterior tras concluir el XIV Curso de Diagnóstico de la EC en el Hospital Clínico San Carlos de Madrid. Más de un centenar de investigadores se dieron cita para compartir los avances científicos en las diferentes áreas de la enfermedad celíaca (EC).

Inmunología y Genética

En el intestino, el equilibrio entre inmunidad y tolerancia es fundamental dada la gran cantidad de agentes extraños a los que se encuentra expuesto. Un exceso de inmunidad, necesaria para una correcta defensa, puede derivar en procesos autoinmunes, mientras que un exceso de tolerancia, necesaria para evitar reacciones innecesarias frente a las proteínas alimentarias o a las bacterias residentes, se asocia con el desarrollo, por ejemplo, de tumores. En la EC se produce una pérdida de tolerancia frente al gluten, una proteína inofensiva que forma parte de nuestra dieta habitual, que se traduce en un exceso de inmunidad con claros rasgos de autoinmunidad.

Un papel clave en esta respuesta inmunitaria adversa frente al gluten lo tienen las células dendríticas, un tipo de células inmunitarias que captan fragmentos proteicos extraños que circulan por el intestino y los presentan en los centros de control inmunológico asociados a la mucosa intestinal. En condiciones normales, dichos fragmentos deben ser identificadas como sustancias inocuas y por tanto toleradas, algo de lo que se encargan los linfocitos T reguladores. En procesos patológicos como la EC esto no ocurre así y los linfocitos T, en lugar de ser reguladores, son reactivos, promoviendo la reacción inmunitaria frente al gluten.

Estos linfocitos reactivos frente al gluten mantienen memoria y siguen estando presentes en la mucosa intestinal, en una pequeña proporción, por tiempo indefinido tras el inicio de la dieta sin gluten, y son los responsables de la reactivación de la respuesta adversa frente al gluten cuando se produce una transgresión.

El Dr. David Bernardo (Universidad de Valladolid) puso el foco en estos linfocitos T de memoria, así como en el papel de la microbiota intestinal, no sólo representada por bacterias, que son el componente mayoritario, sino también por virus y hongos cuyo papel ha sido menos investigado.

Y es que la composición de la microbiota intestinal también tiene un papel determinante en el balance entre inmunidad y tolerancia. Como explicó el Dr. Nicolás Navasa (Universidad de León), es el propio epitelio intestinal el que de alguna manera informa a las células inmunitarias cuál debe ser su reacción. En condiciones de inflamación (y la EC lo es, con una sobreexpresión de la interleuquina 15), sea cual sea el origen de esa situación inflamatoria, que aún no está bien esclarecido (un efecto tóxico del propio gluten sobre el epitelio intestinal, una infección gastrointestinal, un desequilibrio de la microbiota intestinal, …), las células intestinales muestran marcadores superficiales que las convierten en diana de las células inmunitarias intestinales una vez que éstas se han activado. Ello conduce a la destrucción selectiva de los enterocitos que ocurre en la EC en respuesta a gluten y que culmina con la atrofia de las vellosidades intestinales.

A los estados inflamatorios del intestino también contribuye la constitución genética del individuo. La búsqueda de variantes genéticas asociadas a la EC en todo el genoma identificó, entre otras muchas, una localizada en un gen conocido como XPO1, implicado en la puesta en marcha de procesos inflamatorios a través de la ruta NF-kappa-beta. La variante asociada con la EC en este gen potencia dicha ruta inflamatoria, y ahora se ha descubierto cómo, gracias a las investigaciones del equipo de la Dra. Ainara Castellanos (Universidad del País Vasco), quien explicó el mecanismo. Esta variante del gen XPO1 asociada a la EC experimenta un cambio químico conocido como metilación con más facilitad que las variantes no asociadas a la EC. La metilación promueve una mayor expresión del gen, que se traduce en un proceso inflamatorio más activo. Se ha demostrado que el gluten es capaz de activar los procesos de metilación de genes en las células intestinales.

Diagnóstico sin biopsia en la edad adulta

Desde la publicación, en 2012, de los primeros criterios de diagnóstico sin biopsia en niños y adolescentes, que fueron después revisados y actualizados en 2020 y son los que ahora están en vigor, se planteó la posibilidad de hacerlos extensivos a la edad adulta, siendo en estos últimos años cuando se ha empezado a plantear como algo plausible, que incluso ya es una realidad en lugares como el Reino Unido.

En pediatría, se puede diagnosticar la EC sin biopsia en los casos que muestran elevación de anticuerpos IgA antitransglutaminasa (anti-TG2) en sangre con valores que superen en 10 veces el valor normal y elevación de anticuerpos IgA antiendomisio (EMA) analizados en una muestra sanguínea diferente.

Hacerlo así en adultos resulta controvertido, y la Dra. María Esteve (Hospital Mutua Terrassa, Barcelona) explicó los motivos, que ella misma comparte. Por un lado, existen en torno a una decena de laboratorios que comercializan tests de anticuerpos anti-TG2 cuyos resultados no son comparables entre sí; cada cual tiene sus propios valores de referencia y puede ocurrir que con uno se cumpla el criterio de superar en 10 veces el valor normal y con otro no. Por otro lado, está el riesgo de sobrediagnosticar la EC si los pacientes no son derivados al especialista de aparato digestivo y se prescribe la dieta sin gluten desde Atención Primaria, donde se puede solicitar y recibir el resultado del análisis de anticuerpos.

También en adultos, a diferencia de lo que ocurre en niños, pueden existir síntomas digestivos de alarma que requieren realizar endoscopia en busca de algún problema intestinal serio, al margen de que se padezca o no la EC, y hay que tener en cuenta que en más del 50% de los adultos diagnosticados por encima de los 30 años persiste la atrofia vellositaria tras dos años de dieta sin gluten, por lo que es deseable disponer de una biopsia inicial para poder valorar cómo está siendo la evolución de la lesión intestinal. La Dra. Esteve comentó que el ahorro económico que supondría prescindir de la biopsia tampoco es relevante. En su hospital se diagnostican 20 casos de EC al año, y en total se practican 3.000 endoscopias por cualquier motivo, estiman que el 30% de ellas de manera innecesaria, por lo que resulta irrelevante incluir o excluir las solicitadas para descartar EC.

En cualquier caso, la posibilidad del diagnóstico sin biopsia en adultos en un futuro cercano sigue en pie y por ello se van realizando estudios para conocer su viabilidad. La Dra. Marta Molero (Hospital La Paz, Madrid) va a iniciar uno de ellos, en el que durante 2023 y 2024 se va a tratar de definir el límite de anticuerpos IgA anti-TG2 en sangre que permitiría establecer el diagnóstico sin biopsia en adultos con total fiabilidad, tomando como referencia las 5 marcas comerciales más utilizadas en nuestro país.

Seguimiento de la enfermedad celíaca

En esta sesión se puso en valor el papel de los dietistas-nutricionistas en el manejo de los pacientes con EC. De ello se encargó Cristian Costas, quien lidera la unidad de dietética y nutrición hospitalaria especializada en EC en Bradford (Reino Unido). En su consulta recibe a los pacientes con EC a las 4-8 semanas del diagnóstico, a quienes explica la dieta sin gluten tras revisar que los resultados de las pruebas realizadas permiten confirmar su diagnóstico. Lo hace en citas individuales de unos 40 minutos y programa el seguimiento, con solicitud de analíticas y densitometría ósea en coordinación con el equipo médico. De manera anual, y por vía telemática, realiza controles de síntomas y adherencia a la dieta sin gluten. Actualmente su unidad cuenta con dos dietistas-nutricionistas y tiene en seguimiento a 550 pacientes.

En España, hasta hace unos meses no se contemplaba esta figura profesional en los hospitales, quedando en manos de los médicos especialistas en endocrinología y nutrición el tratamiento dietético de las patologías que lo requieren. Pero en julio de 2022 se abrió la puerta a la contratación de dietistas-nutricionistas en las unidades de nutrición de los hospitales públicos de nuestro país. Así lo anunció la Dra. Isabel Polanco (Universidad Autónoma, Madrid), que dirigió un coloquio sobre el seguimiento de la EC en pediatría en el que participaron las especialistas de pediatría Gemma Castillejo (Hospital Sant Joan, Reus, Tarragona), Eva Martínez-Ojinaga (Hospital La Paz, Madrid), Ester Donat (Hospital La Fe, Valencia) y Enriqueta Román (Hospital Puerta de Hierro, Majadahonda, Madrid).

En él se expusieron los aspectos más relevantes que recoge un reciente documento de consenso publicado por expertos de la Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (ESPGHAN) y que tienen que ver con la estrategia de seguimiento más adecuada en pacientes pediátricos en cuanto a periodicidad, pruebas a realizar, herramientas de control de la dieta sin gluten o manera de abordar los casos con mala evolución de los síntomas, de los niveles de anticuerpos en sangre, del crecimiento o de la anemia. Puedes leer aquí un resumen del documento de consenso de la ESPGHAN sobre el seguimiento en pediatría.

Control de la dieta sin gluten

El grado de adherencia a la dieta sin gluten en pediatría oscila entre el 23% y el 98%, según los resultados de 49 estudios realizados sobre el tema. Tal como expuso la Dra. Carmen Ribes (Hospital La Fe, Valencia), los datos son peores en adolescentes y mejores cuando los padres conocen bien en qué consiste esta dieta sin gluten. Sobre los nuevos métodos de detección de péptidos inmunogénicos de gluten (GIP) en heces y orina como prueba de incumplimiento de la dieta sin gluten aún existe cierto debate.

Un estudio controlado realizado en lactantes por el equipo de la Dra. Ribes mostró que el análisis de GIP en heces es muy específico (no da falsos positivos), y entre las dos técnicas disponibles para ello, el inmunoensayo ELISA es más sensible que la inmunocromatografía. En cambio, el uso de orina para el control de la dieta sin gluten en pediatría no funciona bien según las conclusiones de este mismo grupo. Como posible explicación, aducen que estos métodos han sido desarrollados y validados en adultos, y la orina en niños puede ser distinta y afectar así al resultado, por una diferente composición de proteínas o por la influencia de la cantidad de líquido ingerido.

En cualquier caso, el principal problema es que no existe un método de referencia fiable con el que comparar los resultados de analizar GIP en heces o en orina. Todos los estudios realizados hasta la fecha comparan el resultado de analizar GIP, que informan sobre un consumo de gluten puntual y reciente, con el resultado de los cuestionarios dietéticos, que lo que miden son hábitos y además son subjetivos, o con el resultado de analizar anticuerpos en sangre, que en todo caso reflejan ingestas de gluten importantes y frecuentes. De ahí que no exista correlación entre las diferentes herramientas que persiguen detectar transgresiones. Y no hay que pasar por alto que muchos estudios se realizan con personas adultas sanas, en las que la dinámica de eliminación de GIP en heces o en orina puede ser diferente de los casos con EC.

Mientras todo esto se aclara, la Dra. Ribes considera más útil el análisis de GIP en heces combinado con registros dietéticos de 3 días que cubran días laborables entre semana y fines de semana, recogiendo la muestra de heces al tercer día del registro.

El panorama en adultos fue presentado por la Dra. Marta Garzón (Hospital Virgen del Rocío, Sevilla), según la cual el 70% de pacientes adultos con persistencia de atrofia de vellosidades no presenta síntomas, y dicha atrofia puede estar presente incluso en ausencia de anticuerpos en sangre. Así se extrae de los resultados obtenidos tras el análisis de GIP en orina en pacientes adultos con EC. Si bien es cierto que no existe correlación entre los resultados de GIP en orina, los resultados analíticos de anticuerpos en sangre, los resultados de los cuestionarios dietéticos o la existencia de síntomas, sí se puede establecer correlación entre el resultado de GIP en orina y la persistencia de atrofia de vellosidades.

La estrategia de analizar 3 muestras de orina en 7 días cada 6 meses durante 2 años garantiza la ausencia de atrofia vellositaria si todas ellas resultan negativas, mientras que el hallazgo de muestras positivas según este esquema se correlaciona con una mala respuesta histológica a la dieta sin gluten.

Calidad nutricional de los productos sin gluten

En este apartado se abordó el uso de cereales minoritarios (sin gluten) y pseudocereales para la elaboración de productos sin gluten, cuya demanda es cada vez mayor. Se estima que actualmente el 5-8% de la población europea se alimenta sin gluten, el 6% en España y en la mayoría de los países. El objetivo es mejorar la calidad nutricional de este tipo de productos, que con frecuencia recurren a aditivos para imitar las propiedades del gluten, en vez de utilizar ingredientes naturales.

Por ejemplo, los hidrocoloides (E-412, E-415, E-464) son añadidos a las materias primas sin gluten para emular la capacidad de retención de agua y gas que aporta de forma natural la mezcla de gluten y almidón en las materias primas con gluten. Además, incorporan más grasa para obtener mejores masas y más azúcar para favorecer la actividad de las levaduras. Y en general se caracterizan también por su menor contenido en fibra, en vitaminas y en minerales, su menor relación proteína/almidón y su mayor índice glucémico en comparación con los productos equivalentes con gluten.

El Dr. Antonio Caballero (Universidad de Valladolid) presentó como alternativa los granos sin gluten con alto valor nutricional intrínseco con los que investiga. Uno de ellos es el Teff (Eragrostis tef), originario de Etiopía, pero también cultivado en España. Es el cereal con el grano más pequeño que existe, que se procesa entero, por lo que aporta mucha fibra, vitaminas y minerales, y tiene un índice glucémico bajo. El resultado de su lenta fermentación (48-62 horas) es un producto con alta acidez. Otro es el alpiste glabro (Phalaris canariensis), que se procesa en forma de salvado, sin cáscara, al ser ésta muy irritante para el estómago, por lo que destaca su elevado contenido en proteína (rica en triptófano), en grasa (rica en ácidos grasos poliinsaturados) y en las vitaminas B1 y B2. Se obtienen buenos panes. De peor calidad son los panes que se elaboran con el trigo sarraceno o alforfón (Fagopyrum esculentum), que destaca por su aporte de fitoquímicos, buenos para la salud, y de fibra, que alcanza el 8%, ya sea a partir de grano entero o salvado. La quinoa (Chenopodium quinoa) también se puede procesar como grano entero y aporta mucha fibra y proteína. El resultado mejora si es desgrasada y se eliminan las saponinas, que dan sabor amargo. Por último, el cáñamo (Cannabis sativa) y el pistacho (Pistacea vera) aportan mucha proteína, grasa y fibra en forma de salvado. El primero es muy sabroso y el segundo, una vez desgrasado y triturado, se convierte en una harina muy buena para la repostería, con alto contenido proteico.

Abordaje de la enfermedad celíaca en situaciones especiales

Enfermedad celíaca no respondedora

La Dra. María Esteve (Hospital Mutua Terrassa, Barcelona) habló de los pacientes que no responden a la dieta sin gluten desde el inicio o bien que recaen cuando llevan ya un año a dieta, pero se centró en los casos en los que persiste la atrofia de vellosidades incluso cuando no presentan síntomas, que son los que más preocupan al no haber indicios clínicos de mala respuesta a la dieta. Sus investigaciones más recientes muestran que el 32% de los pacientes adultos diagnosticados con menos de 30 años siguen presentando atrofia tras dos años de dieta sin gluten, y la cifra se eleva hasta el 67% en los diagnosticados con más de 30 años.

El análisis de GIP en heces u orina hace pensar que hay pacientes hipersensibles al gluten y para ellos proponen, según expuso Montserrat Ibarra (Hospital Mutua Terrassa, Barcelona), una dieta sin gluten ultra estricta durante 6 meses que incluye, entre otras cosas, evitar las comidas fuera de casa.

En cuanto a los pacientes con persistencia de atrofia y síntomas, la Dra. Esteve sugiere investigar si existe alguna otra patología digestiva, valorando parámetros como la elastasa fecal, y ensayar de forma temporal una dieta sin gluten baja en carbohidratos fermentables (FODMAP) para el alivio de los síntomas, sin ignorar la posibilidad de que se trate de EC refractaria.

Enfermedad celíaca refractaria

La EC refractaria es poco común y se considera cuando hay persistencia de síntomas de malabsorción y atrofia de vellosidades tras verificarse que la dieta sin gluten se está llevando de manera correcta y que no existe ninguna patología digestiva asociada. La complicación más grave es la EC refractaria tipo 2, se da en el 0,31-0,38% de los casos de EC y es una situación premaligna que evoluciona hacia un linfoma intestinal de células T que tiene mal pronóstico. El linfograma intraepitelial en estos casos, según expuso la Dra. Garbiñe Roy (Hospital Ramón y Cajal, Madrid) es similar al de un sujeto sano, ya que muestra células CD3- elevadas y los linfocitos T-gamma-delta casi están desaparecidos. Sin embargo, la proteína superficial CD3 en realidad se encuentra a nivel intracelular y es lo que permite identificar que se trata de EC Refractaria tipo 2.

Confirmación diagnóstica en casos dudosos

Desde que en el año 2000 el equipo australiano del Dr. Bob Anderson identificó en sangre la circulación de linfocitos T CD4+ productores de interferón gamma al 6º día del inicio de una prueba de provocación con gluten de 3 días se abrió la puerta a identificar marcadores de inflamación o células efectoras en sangre tras exposiciones breves al gluten.

Uno de estos marcadores son los linfocitos T CD8+ que investiga la Dra. Concepción Núñez (Hospital Clínico San Carlos, Madrid). Sus niveles aumentan en sangre de manera significativa 6 días después de empezar a administrar 10-12 gramos de gluten al día durante 3 días a personas celíacas que se encuentran a dieta sin gluten. La sensibilidad y especificad de esta técnica es muy buena cuando se aplica a pacientes con EC seropositiva, tanto con lesiones Marsh 1 (enteritis linfocítica) como Marsh 3 (atrofia vellositaria), pero no lo es tanto con los casos de EC seronegativa.

Actualmente están investigando su utilidad en diferentes situaciones dudosas: pacientes que han iniciado la dieta sin gluten sin un diagnóstico previo, pacientes con atrofia seronegativa o con atrofia persistente en los que no se realizó el linfograma intraepitelial para confirmar o descartar el diagnóstico de EC, pacientes con genética negativa o de bajo riesgo y pacientes con resultado un resultado falso positivo en el análisis serológico de anticuerpos.

Diagnóstico de la sensibilidad al gluten no celíaca

El Dr. Javier Molina (Hospital de Cáceres) ejerció de abogado del diablo a la hora de hablar de la sensibilidad/intolerancia al gluten/trigo no celíaca (SGNC). A la pregunta autoformulada ¿sirven para algo los criterios de Salerno? su repuesta rotunda fue que no. Dichos criterios fueron propuestos en 2015 para unificar y dar la mayor fiabilidad posible a la estrategia diagnóstica de la SGNC, dada la ausencia de pruebas específicas y la complejidad clínica que representa.

Según estos criterios, teniendo en cuenta que se trata de un diagnóstico de exclusión, ante una sospecha clínica de EC es necesario descartar en primer lugar la propia EC, por ausencia de autoanticuerpos en sangre (anti-TG2, EMA) y ausencia de atrofia de vellosidades (Marsh 3) en la biopsia duodenal, o por un resultado genético negativo o por un linfograma intraepitelial con patrón normal. También se recomienda descartar la alergia al trigo, por ausencia de IgE específica en sangre y prueba cutánea negativa.

Descartadas la EC y la alergia al trigo, así como cualquier otra patología que pudiese explicar los síntomas, proponen ensayar dieta sin gluten durante un periodo de 6 semanas y valorar la evolución clínica mediante un cuestionario de síntomas administrado una vez por semana. Si se produce remisión clínica, se mantiene la sospecha de SGNC, que debe ser confirmada mediante un ensayo ciego controlado con placebo las siguientes 3 semanas manteniendo la dieta sin gluten. Durante la primera semana se administraría cada día una determinada cantidad de gluten o placebo (paciente y médico desconocen la sustancia administrada) y durante la tercera semana se administraría diariamente la sustancia contraria (placebo o gluten). La evolución de los síntomas a lo largo de las 3 semanas del ensayo permitiría identificar los casos con verdadera SGNC.

El Dr. Molina sostiene que esta estrategia es inviable en la práctica clínica diaria y cuando se han realizado estudios controlados de este tipo se ha concluido que de todos los pacientes afectados por una supuesta SGNC, sólo el 16% reaccionan verdaderamente cuando se les administra gluten. Hasta un 40% experimentan el llamado efecto nocebo, es decir, sus síntomas empeoran cuando se les administra el placebo, ante la idea de que la sustancia administrada sea gluten y por tanto dañina para ellos, y un 20% son en realidad personas con una EC mal diagnosticada.

Para él, el concepto de SGNC no es algo nuevo (aunque se definió por primera vez en 1971, se empezó a estudiar de manera rigurosa en 2011) sino un cuadro clínico que debe ser abordado como el síndrome de intestino irritable y que puede englobar diferentes fenómenos, como una sensibilidad a inhibidores de amilasa-tripsina (proteínas presentes en el grano de trigo), una alergia no mediada por IgE o una intolerancia a carbohidratos fermentables (FODMAP), de los cuales los fructanos están muy presentes en el trigo.

Sea como sea, los motivos que llevan a muchas personas a hacer dieta sin gluten sin tener la EC son tan diversos como mejorar su digestión o su salud digestiva en general, mejorar su salud mental, reducir el estrés, perder peso, mejorar su alimentación desde el punto de vista nutricional o tratar, por ejemplo, el asma.

Autor: Juan Ignacio Serrano Vela. Doctor en Biología. Servicio de Investigación y Formación de la Asociación.