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Se trata de la neprosina, una enzima de origen vegetal, segregada por una planta carnívora, que ha demostrado en el laboratorio y en estudios con ratones su capacidad para degradar eficazmente los fragmentos de gluten que no podemos digerir los humanos y que en las personas con enfermedad celíaca (EC) dan lugar a la reacción inflamatoria y autoinmune característica de esta patología. La idea es desarrollar un fármaco que, administrado por vía oral, logre neutralizar el gluten ingerido por los pacientes.

No es la primera vez que se descubre una enzima capaz de degradar el gluten por completo. De hecho, se han encontrado enzimas similares en bacterias, en hongos y hasta en cereales con gluten como la cebada, y en estos momentos se están ensayando en humanos 3 fármacos experimentales basados en enzimas o combinaciones de estas enzimas conocidas de forma genérica como glutenasas. Se trata de la enzima AN-PEP, del hongo Aspergillus niger, de la Latiglutenasa, que combina la enzima EP-B2 de la cebada con la enzima SC-PEP de la bacteria Sphingomonas capsulata, y de PvP-003, una enzima sintética inspirada en una proteasa de la bacteria Alicyclobacillus sedaiensis.

El equipo español, integrado por investigadores de la Universidad de Barcelona, del Instituto de Nutrición y Seguridad Alimentaria vinculado a esta Universidad y del Instituto de Biología Molecular de Barcelona del CSIC ha optado por la neprosina porque, afirman, cumple satisfactoriamente los requisitos necesarios para que esta enzima sea una muy buena candidata para tener una aplicación clínica real.

Primero, ser activa en las condiciones propias del estómago, lo que implica que no es destruida por las enzimas digestivas del estómago y que actúa en un entorno muy ácido (su actividad es óptima a pH 3, el estómago alcanza un pH de entre 2 y 3 durante la digestión). Así se garantiza que el gluten pueda ser destruido antes de alcanzar el duodeno, que es donde resulta tóxico.

Segundo, ser capaz de degradar el gluten, especialmente el fragmento más tóxico para las personas con EC, un péptido de 33 aminoácidos denominado 33mer que ningún humano es capaz de digerir.

Tercero, no dañar la pared intestinal ni interferir con la absorción de los nutrientes, además de ser inactiva en las condiciones de pH posteriores a la digestión, cuando la acidez ya es menor.

Sus predecesoras adolecen de una baja actividad a pH ácido, de ser sólo efectivas a dosis muy altas o de requerir alguna modificación química para evitar que sean destruidas durante la digestión.

La neprosina vence estas barreras y se ha diseñado un sistema biológico basado en células humanas para su producción en masa. Anteriormente, esta enzima era producida para otros fines en sistemas bacterianos que daban lugar a una molécula incompleta y sin la funcionalidad que aquí se persigue.

Se ha caracterizado en el laboratorio su estabilidad a diferentes condiciones de temperatura y acidez, comprobándose que es estable a pH neutro (en torno a 9) y resiste la liofilización para su conservación, recuperando su funcionalidad  a temperaturas fisiológicas e incluso a elevadas temperaturas, y activándose o desactivándose de forma reversible según el pH baje (más ácido) o suba (menos ácido).

Su actividad proteolítica sobre el gluten y otras proteínas de la dieta ha sido también testada, así como su resistencia a las enzimas digestivas humanas y a diversos inhibidores enzimáticos. Se ha comprobado que una cantidad de neprosina equiparable a la cantidad de pepsina que segrega el estómago es igual de eficaz en la digestión de proteínas y ésta mejora cuando ambas enzimas actúan conjuntamente. Se ha determinado además su estructura cristalina, tanto en la forma inactiva como en la forma activa, teniendo bien localizados los sitios catalíticos responsables de unir y destruir los péptidos de gluten.

La administración de esta enzima a ratones alimentados con gluten confirma su capacidad y eficacia para degradarlo en el estómago y convierten a la neprosina, cuyas propiedades son únicas en comparación con otras glutenasas y en comparación también con las descritas en otros organismos eucariotas, en una candidata ideal para desarrollar una terapia farmacológica eficaz para neutralizar la toxicidad del gluten.

Artículo original: Del Amo-Maestro L, Mendes SR, Rodríguez-Banqueri A, Garzon-Flores L, Girbal M, Rodríguez-Lagunas MJ, Guevara T, Franch À, Pérez-Cano FJ, Eckhard U, Gomis-Rüth FX. Molecular and in vivo studies of a glutamate-class prolyl-endopeptidase for coeliac disease therapy. Nat Commun. 2022;13(1):4446.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-32215-1

Autor: Juan Ignacio Serrano Vela. Doctor en Biología. Servicio de Investigación y Formación de la Asociación.